153681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok előállítására

153681 9 10 -alapba ágyazva vagy zse^tin végbélkúp-kapszulába zárva tartalmazhatják; ez utóbbiakban a hatóanyag valamely megfelelő molekulasúlyú polietilénglikollal (Carbowax) lehet kombinálva. Parenterális, különösen intramuszkuláris beadásra szolgáló ampuilázott készítményekben a hatóanyag előnyösen az (I) általános képletnek megfelelő guanidinszármazék valamely vízben oldódó sója lehet; a vizes oldat a hatóanyagot előnyösen 0,5% és 5% koncentrációban tartalmazhatja, adott esetben megfelelő stabilizálószerek és/vagy tompítószerek kíséretében. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek ós az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási eljárásának közelebbi részleteit az alábbi példák szemléltetik; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen a példákban leírt kiviteli módokra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: a) 14,5 g (69 millimól) adamant-1-il-oxiecetsavat (vö. 644 741 sz. belga szabadalmi leírás) 50 ml frissen desztillált tionilkloriddal 1 óra hosszat hevítünk visszafolyató hűtő alatt. Bepárlás után a kapott maradékhoz 100 ml benzolt adunk, a benzolt ismét elpárologtatjuk és a visszamaradt nyers savkloridot 100 ml absz. dioxánban oldjuk. Az oldatot 0° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 200 ml telített vizes ammóniumhidroxid oldathoz, amikoris a képződő amid kiválik a reakeióelegyből. A csapadékot leszűrjük, a kapott kristályokat 200 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 120—123°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk az adamant-l-il-oxieeetsavarnidot. 12,1 g (319 millimól) lítiumalumíniumhidrid 2000 mi éterrel készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk és eközben 35,5 g (160 millimól) adamant-1-il-oxiecetsavamid 340 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet azután 12 óra hosszat forraljuk visszafolyatő hűtő alatt, majd lehűtjük, 100 ml etilacctátot csepegtetünk hozzá, majd 2 n kénsavoldattal megsavanyítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 509—500 ml éterrel kétszer mossuk, majd 500 ml éter alatt moglúgosítjuk tömény nátronlúg és jég hozzáadásával. A vizes fázist elkülönítjük, 500—-500 ml éterrel kétszer extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk; a béta-(adamant-l-il-oxi)-etilamin olajszerű termék alakjában ma^ad vissza. b) 7,4 g (38 millimól) béta-(adamant-l-il-oxi)-etilamint és 10,8 g (76 millimól) finoman porított metilizotiurónium-hidrogénszulfátot 150 ml 1 : 1 arányú etanol-víz eleggyel 24 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután 75 ml térfogatra pároljuk be, leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket etanollal háromszor mossuk, majd 2 n nátriumhidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot 100—100 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, telített nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. Maradékként N-[béta-(adamant-l-il-oxi)-etil]-guanidint kapunk, ezt 40 ml metanolban oldjuk és éteres hidrogénklorid oldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk át. A hidroklorid 184—185°-on olvad. 2. példa: a) 9,0 g (40 millimól) adamant-1-il-tio-ecetcavat (op. 68—70°, vö. 1 350 317 sz. francia szabadalmi leírás) 40 ml desztillált tionilkloriddal 30 percig forralunk visszafolyató hűtő alatt. A tionilklorid feleslegét ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz benzolt adunk és az elegyet ismét bepároljuk. A visszamaradt nyers savkloridot 80 ml dioxánban oldjuk és ezt az oldatot 0° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 200 ml telített vizes ammóniumhidroxid oldathoz. "Vízzel való hígítás után a levált nyers amidot, leszűrjük, 200 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízmentes magnéziumkloridon szárítjuk és bepároljuk. A maradékot megszárítva, 130—131°-on olvadó adamant-1-il-tio-ecetsavamido t kapunk. 6,0 g (27 millimól) adamant-1-il-tio-ecetsavamid 300 ml absz. éterrel készített oldatát élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 3,5 g (92 millimól) lítiumalumíniumhidrid 100 ml absz. éterrel készített és visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójához. 24 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatti forralás közben, majd 0° hőmérsékletre hűtjük le. Ezután 100 ml etilacetátot, majd 200 ml 2 n kénsav oldatot csepegtetünk hozzá. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és a vizes fázist 100— 100 ml éterrel kétszer mossuk. A savas vizes oldatot 300 ml éter alatt meglúgosítjuk tömény nátriumhidroxid oldattal, majd a vizes fázist elkülönítjük és 100—100 mi éterrel még háromszor extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes káiiumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. Maradékként világossárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk a béta-(adamant-l-íl-tio)-etilamint, amelynek szerkezete infravörös és mágneses magrezonancia-színkép alapján igazolható. b) A fenti amin az eljárás egy más kiviteli módja szerint az alábbi módon is előállítható: 33,8 g (0,2 mól) 1-merkapto-adarnantánt 500 ml dietilénglikol-dimetiléterben, nitrogén-légkörben 150° hőmérsékletre hevítünk, majd kis adagokban hozzáadunk 36 ml nátriumamidszuszpenziót, amely 11,7 g (0,3 mól) nátriumamidot tartalmaz toluolban szuszpendálva. Az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 72,5 g (0,4 mól) béta-bróm-propionsav-etilésztert és az elegyet további 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 20°-ra való le-10 15 20 25 :-o S3 40 45 50 55 60 5