153674. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szubsztituált benzamidok előállítására
153674 6 ponensek egy része oldatba megy. Ezután 67 g alumínium-izopropilátot adunk a rendszerhez, majd enyhén forrásban tartjuk olyan módon, hogy a kolonna felső részén a hőmérséklet 65 C° és maximálisan 80 C° között maradjon (a xilol- metanol elegyből kapott azeotrop forráspontja 63—65 C°). 150 perc alatt 85 ml desztillátumot nyerünk, és ez a mennyiség 50 ml metanolnak felel meg. Ezután 90 percen át tovább desztilláljuk a 135 C°-on illó frakciót (xilol), majd a rendszert hűlni hagyjuk, aminek hatására kristályosodás megy végbe. A rendszerhez 1600 ml vizet és kb. 400 ml tömény sósavat adva, a keverék majdnem teljesen feloldódik. Szűrünk, majd a szüredékről a xilol-réteget dekantáljuk, és a vízoldatból 600 ml 30%-os szódaoldat hozzáadásával az anyagot ismét kicsapjuk. A bázist hidegen leszűrjük és vízzel mossuk, a terméket külön feldolgozás nélkül tároljuk, minthogy a következő lépés szerint mindjárt hidrolízisnek vetjük alá. F lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítása Az előző lépésben kapott nyers termékhez 1340 ml tömény sósavat és 2200 ml vizet adunk. A kapott reakcióelegyet 90 percen át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután 2—3 g csontszénnel még 10 percen át forraljuk a reakcióelegyet. A rendszert lehűtjük és szűrjük. A szüredékből az előállítani kívánt terméket olyan módon csapjuk ki, hogy fenolftalein színváltozásáig szódával meglúgosítjúk az oldatot., A kapott kristályos terméket szűrjük, és a klórionok eltűnéséig vízzel mossuk. Ilyen módon 260 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot kapunk, 144 >C° olvadásponttal; az E és F lépések összhozama 65%. G lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4--ámino-5-klór-benzamid-diklórhidrát előállítása Az F lépésben kapott bázisból 260 g-ot 600 ml forrásban levő abszolút alkoholban oldunk. A könnyű oldhatatlan anyagot leszűrjük, és 200 ml alkohollal mossuk. Hozzáadunk 250 ml abszolút alkoholban oldott 73 g száraz sósavat és 20 ml vizet. A rendszert 30 percen át állni hagyjuk. A kapott kristályos csapadékot hidegen leszűrjük, kb. 200 ml alkohollal gondosan mossuk, és 40 C°-on szárítjuk. Ilyen módon 285 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5--klór-benzamidot kapunk 136—137 C° olvadásponttal. 2. példa: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamid-diklórhidrát előállítása Az eljárás A, B és C lépése teljesen megegyezik az 1. példában megadottakkal. D lépés: 2-metoxi-4-acetil-amino-5-bróm-metil-benzoát előállítása Keverővel, hőmérővel és brómadagolásra szolgáló tölcsérrel ellátott 2 literes lombikba 117 g (0,524 mól) 2-metoxi-4-acetil-amino-metil-benzoátot és 585 ml ecetsavat adagolunk be. 40 C°-on melegítjük az anyag teljes feloldódásáig, majd a rendszert 15 C°-ra hűtjük le. 10 A kapott zavaros oldatba cseppenként 87 g (0,524 mól + 4% felesleg) brómot adagolunk be egy óra alatt, a hőmérsékletet 15 C° és 20 C° közötti értéken tartva. Enyhe hidrogén-bromid-fejlődés megy végbe, és a reakció közepe táján kikristályosodik a képződött bróm-származék. A bróm beadagolása után a reakcióelegyet 5,85 liter vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, a brómionok eltűnéséig vízzel mossuk, majd 40 C°-on szárítószekrényben meg"° szárítjuk. Ilyen módon 152 g 2-metoxi-4-acetil-amino-5-bróm-metil-benzoátot kapunk 174 C° olvadásponttal; kitermelés: 96%. E lépés: N-f(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-25 -5-bróm-benzamid előállítása Visszafolyó hűtővel felszerelt 2 literes lombikba 152 g 2-metoxi-4-acetil-amino-5-bróm-metil-benzoátot, 460 ml etilén-glikolt és 174 g c0 (az elméleti mennyiség háromszorosa) N,N-dietilén-diamint adagolunk be. Olajfürdőn 120 C° hőmérsékleten 2 órán át melegítjük nitrogén-atmoszféra alatt. A melegítés kezdetekor az oldódás tökéletesen í5 végbemegy. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet hűtés nélkül átvisszük egy visszafolyó hűtővel ellátott 5 literes lombikba, és hozzáadunk 460 ml előzőleg 95—100 C°-ra melegített 2,5n szóda-oldatot. 30 percen át visszafolyó hűtő alatt 40 forraljuk nitrogén-atmoszférában. Két réteg különül el, és az olajszerű aminos réteg a lombik fenekén foglal helyet. Hűtés és keverés hatására ez a réteg megszilárdul. A keveréket 460 ml vízzel hígítjuk, és még egy negyed órán 45 át keverjük. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítószekrényben 50 CP-on szárítjuk. ,Ilyen módon 140 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamidot kapunk 149 C° olvadásponttal; kitermelés: 81%. 50 , . F lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-bróm-benzamid-monohidrát-diklórhidrát előállítása 55 Az E lépésben előállított bázisból 140 g-ot 420 ml alkoholban oldunk a forrásponthoz közelálló hőmérsékleten. A kapott zavaros olda^ tot gyorsan szűrjük, és a lehűtött, kb. 50 C° hőmérsékletű és részben kristályos oldathoz 60 120 ml abszolút alkoholban oldva 30 g száraz sósavat és 100 ml vizet adunk. A csapadék teljesen feloldódik. Ezután a rendszert 20 C°-ra hűtjük, aminek hatására elkezdődik a kristályosodás. A rendszert egy éjszakán át hűtő-65 szekrényben állni hagyjuk. A csapadékot más-3
