153669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orto-amino-aril-ketiminek előállítására
153669 (a szekunder aminők esetében 3400 cmf^-nél egyetlen csúcs van) ós nem mutatnak abszorpciót 3150 és 3300 cm-1 között. Az I általános képletű iminek erős ásványi sav, különösen sósav által előidézett hidrolízisének tanulmányozása eltérő eredményékhez vezet attól függően, hogy van-e vagy nincs belső hidrogénkötés; ha nincs kelát-képződés, a sósav az imin-kötés felhasadásának megfele-6 lően orto-amino-ketonhoz vezet; ha van belső kelát-képződés, az imin-kötés felhasadása nélkül a megfelelő benzodiazeipinhez jutunk; a konfiguráció egyébként kedvez a ciklizáeiónak. A II. táblázatban bizonyos számú szuhsztituált imint sorolunk fel, amelyek I általános képletű vegyületek, és a szubsztituensék! jelentését a táblázatban adjuk meg. II. táblázat A vegyület A példa száma Rí Rz R3 ,R4 R5 sorszáma 4292 CB+ Cl C6 H 5 H H C2H5 6. 4361+, Cl C6 H 5 CH3 H C2H5 7. 43416 a C6 H 5 H OOOC2H5 C2H5 8. 4362 Cl Cells CH3 COOC2H5 C2H5 9. 4363 H C6 H 5 H H C2H5 10. 4351 H CÖ H 5 H COÖC2H5 C2H5 11. 4364 CH3 CßH5 H H Q2H5 12. 4365 Cl n-C4 H 9 H H C2H5 13. Két kristályos sztereozimer alakban elkülönítve. MegáUapítottuk, hogy egy alacsonyabb alifás sav vagy anhidrid, különösen jégecet hatása az I általános képletű szubsztituált iminek két sztereoiziomer alakjának bármelyikére vagy azok elegyáre gyakorlatilag kizárólagos módon a megfelelő benzodiazepinhez vezíet. Kívánatos néhány percnyi, de legfeljebb egy órányi melegítés; miután a reagáló savat vákuum .alatt lehajtjuk és megfelelő oldószerrel hígítunk, célszerűen etiléterrel vagy izopropiléterrel, közvetlenül kapjuk kristályos állapotban a benzodiazepin-származékot. Így például a 7-klór-5-fenil-2,3-dihidK>-lH~ -benzo-(f)-l,4-diazepint {amelyet itt A-jelű vegyületnek nevezünk), amelyet már leírt L. H. Sternbach és E. Reeder (Journal of Organic Chemistry, 26, 4936 [1961}) két lépésben állíthatjuk elő 80% összhozammal, a 4356' CB számú iminből, anélkül, hogy szükség lenne a 4292 CB számú közbenső szubsztituált imin két sztereoizomer alakjának elkülönítésére; az A-jelű vegyület N-metilát~származéka (B-jelű vegyület), amely már szintén ismert (lásd a fenti citátumot), gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel képződik, ha a 4361 CB számú szubsztituált imint néhány percen át ecetsav hatásának tesszük ki. Hasonló eljárással kaphatjuk az A-jelű vegyületnek a 3-as szénatomon szubsztituált szár-, mazékait: ehhez a találmány szerinti eljárás értelmében elegendő először a 4356 CB számú szabad imint egy megfelelően megválasztott alfa-aminosav észterének klórhidrát jávai reagáltatni, majd a közbenső szubsztituált imin elkülönítése nélkül ecetsavval kezelni. Példaként megemlítjük, hogy alanin-klórhidrát, leucin-klórhidrát, ill. metionin-klórhidrát kiindulási reagenssel a 7-klór-3-metil-, a 7-klór-3--izobutil- és a 7-klór-3-metil-tioetil-5-fenil-2-30 35 40 45 50 55 60 65 -oxo-2,3-dihidro-lH-benzDH(f)-l,4-diazepint (C-, D- és E-jelű vegyületek) állítottuk elő. A kitermelések változók, azonban mindegyik esetben sokkal jobbak azoknál az értékeknél, amelyeket hasonló vegyületekkel kapcsolatban a kémiai irodalom megad (L. H. Sternbach, R. I. Fryer, W. Metlesics, E. Reeder, G. Sach, G. Saucy és A. Stempel, Journal of Organic Chemistry, 27, 3788 [1962]). Ezt a módszert kiterjesztettük olyan új benzodiazepinek előállítására, amelyek a 3-as szénatomon alkoxi-karbonil-szubsztituenssel rendelkeznek. Ehhez elegendő az I-típusú malonsav-származéfcokiat, így .pl. a II. táblázatban ismertetett termékeket alifás savval kezelni; ezeket a származékokat, amelyeket úgy kapunk, hogy egy III képletű szabad imint reagáltartunk egy aiihino-malonsavas alkilészter klórhidrátjával, elkülöníthetjük, de egyes esetekben e vegyületek nem különíthetők el. A kitermelés különösen magas akkor1, ha az I képletű kristályos szubsztituált imineket ecetsavban reagáltatjuk. Megállapítottuk továbbá, hogy a ; II általános képletű diazepinek az eljárás változtatásával előnyösen állíthatók elő a szubsztituált I iminek elkülönítése nélkül. A . találmány szerinti eljárásnak ez a változata különösen azokban az esetekben előnyös, amikor a II képletben R2 fenil-gyököt, R3 hidrogénatomot és R4 alkoxi-karbonil-gyököt jelent. A fentebbi előállítási módok, amelyek könynyen lehetővé teszik ezeknek az anyagoknak a kinyerését, a ISII általános képletű ketiminekből, mint pl. a 4356 CB jelű vegyületből kiindulva közepes kitermeléseket eredményeznek, amelyek azonban nehezen reprodukálhatók, amikor megnöveljük a reagensek mennyiségét; a termékek kristályosítással történő töké-3
