153669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orto-amino-aril-ketiminek előállítására
153669 8 létes megtisztítása egyébként néha fáradságos munkát igényel. E változat szerint az I általános képletű szübsztituált imint, így a 4292 CB vegyületet úgy állítjuk elő, hogy amino-etil-malonát klórhidrátját a III általános kép- 5 létű szabad iminnel, így pl. a 4356 CB jelű vegyülettel reagáltatjuk szénhidrogénben, előnyösen benzolban vagy toluolban, és sósavgázt vezetünk a reakcióelegybe, hogy előidézzük a ciklizálódást, a közbenső vegyület előzetes el- 10 különítése nélkül. így a képződött benzodiazepin-származékot, pl. a 4279 CB jelű vegyületet klórhidrát alakjában különítjük el, amelyet végül gyakorlatilag tiszta benzodiazepinné .. . . lehet elbontani. 15 Ez a tökéletesítés egyéb II képletű benzodiazepinék előállítására is megfelel,, különösen a III. táblázatban felsorolt vegyületek előállítására, függetlenül attól, hogy azok heteroeiklusában a 3-as szénatom szubsztituálatlan vagy 20 szübsztituált. Ehhez elegendő az amino-etil-malonát klórhidrátját a metilén-gyök szénatomján szubsztituálatlan vagy szübsztituált etil-glifaokollát klórhidrátjával helyettesíteni. 25 Amikor a 4'ISO CB jelű vegyületet (II általános képlet, amelyben R2 = cikiohexil, R3 = H, R4 = H) nagy mennyiségekben kívánjuk szintetizálni, ezt az eljárást célszerű alkalmazni. Az amino-malonsavas észterek vagy az 20 amino-ecetsavas észterek használata nem korlátozódik az etilészterre, és az egyéb észterek szubsztituálatlan vagy szübsztituált származékai is felhasználhatók. 35 Az új alkoxi-karbonil-3-benzodiazepinek (II általános képlet) szerkezetét enm csupán elemi analízisük: segítségével, hanem ezen túlmenően infravörös spektrumuk tanulmányozása és hidrolízisük eredménye alapján állapítottuk meg. 40 A II általános képletű 3-alkoxi-karbonil-benzodiazepin infravörös spektrumai, metilén-kloridban való oldás esetén a következő sávokat adják: 45 — szubsztituens nélküli laktám-csoport N-H vegyérték rezgési sávjai (ha nincs szubsztituens): finom csúcs (N-H: szabad) 3400 cm-1 körül és egy széles sáv (N-H: kötött) 3200 cm-1 körül. KBr-ban az N-H-nak tulajdonít- 50 ható abszorpció gyakran bonyolultabb és 3100 cm-1 és 3400 cm -1 között több sáv létezését eredményezheti; — az észter-csoport jellemző sávjai 1730— 55 1755 cm_1 -nél (=*C=0) és 1200 cm -1 körül (C^O-C); — a szekunder amid jellegzetes sávja 1660— 1700 cm-1 -nél (nincs szekunder amid-sáv 1510 60 cm-1 és 1550 cm. -1 között); — egy sáv 1590—1610 cm,-1 -nél (=C=C= aromás és =aC=^N—), amelyet egy kevésbé intenzív sáv kísér 1560—il580 cm-1 -nél; ez az 65 utóbbi sáv a =C—N kötéssel konjugált két fenil-cso.porttal rendelkező vegyületeknek felel meg. A II általános képletű 3-alkoxi-karbonil-benzodiazepinek kezelése egy elszappanosító anyaggal (pl. alkálihidroxiddal, előnyösen alkoholos vagy vizes kálium-karbonáttal), majd egy híg savas reagenssel {pl. ecetsavval) hidrolízishez és dekarboxileződéshez, végül pedig a 3-as szénatomon szubsztituálatlan benzodiazepinekhez vezet, pl. A-vegyülethez, ha a 4279 CB jelű vegyületet reagáltatjuk, amely teljesen a javasolt szerkezettel rendelkezik. A 3--alkoxi-karbonil-benzodiazepinek kezelése lúgos anyaggal, így pl. alkoholos vagy vizes kálium-karbonáttal, majd alkilező - ágenssel, így pl. dimetil-szulfáttal, híg savval, pl. ecetsavval végzett kezelés után 1-alkil-benzodiazepinekhez vezet, így pl. a B vegyülethez (diazepam), ha a 4279 CB jelű vegyületet reagáltatjuk. A II általános képletű 3-alkoxi-karbonil-benzodiazepinek helyett a II általános képletű vegyületekből lúgos kezeléssel kapott di-sókat kezelhetjük alkilező ágenssel. Ha a II képletű 3-alkoxi-karbonil-benzodiazepinekét ammóniával vagy primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben, pl. metanolban, akkor olyan benzodiazepinekhez jutunk, amelyek 3-as helyzetben szübsztituált vagy szubsztituálatlan amin-csoportot is viselnek. Ha a 4352 CB jelű benzodiazepin-származékot fcénsavban nitráljuk, 7-es helyzetben nitrált .aromás származékhoz (4353 CB) jutunk, amelynek szerkezetét elemi analízise, infravörös spektruma (N02 -sávok 1530 cm -, -nél és 1350 cm-1 -nél kálium-bromidban) és dekarboxileződéssel egybekötött hidrolízise . bizonyítja, amely a 7-nitro-5-feriil-2,3-dihidro-lH-benzo-(f)-l,4-diazepinhez vezet; ezt a vegyületet már ismerik és leírták (L. H. Sternbach, R. I. Fryer, O. Keller, W. Metlesics, G. Sach és N. Steiger, Journal of Medicinal Chemistry, 6, 261 [1963]). A 4353 CB jelű nitrát-származék redukciója pl. katalitikus úton a megfelelő amino-vegyülethez vezet, amelynek amino-csoportja 7-es helyzetben van '(4354 CB). A II általános képletű 3-alkoxi-karbonil-benzodiazepinek olvadáspontja általában magasabb, mint azoké a benzodiazepirieké, amelyeknek a 3-as szénatomon nincs szubsztituensük; szerves oldószerekben való oldhatóságuk viszonylag csekély. A III. táblázat bizonyos számú új benzodiazepint mutat (amelyek számmal vannak jelölve; ez a felsorolás nem korlátozó jellegű. E vegyületeket a találmány szerinti eljárással lehet előállítani. A vegyületeket 3-as helyzetben szubsztituálva vannak. 4
