153665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására

153665 8 aminocspportjai terc.butiloxikafboníl-csoporttal, láncvégi karboxilcsoportja és oldalláncbeli karr boxilcsoportjai pedig terc.butilésztercsoporttal vannak védve, valamennyi említett védőcsoportot egyidejűleg lehasíthatjuk savas < hidrolízissel, pl, trifluorecetsav segítségével. Ha a láncvégi karíboxilcsoport nem tercbutilésztercsoport, hanem amidcsoport alakjában van jelen, akkor termékként peptidamidot kapunk. Peptidhidrazidokiioz pl. akkor juthatunk, ha valamely, láncvégi rövidszénláncú alkilészter"csoportot tartalmazó pepiidet hidrazinhidráttal kezelünk. -A találmány tárgyát oly eljárás, képezi új, ACTH-hatású peptidek előállítására, amelyet az jellemez, hogy oly peptidekből, amelyek a legalább az N-végcsoportig teljes- ACTH-szekvenciájú, de a természetes ACTH-hozTM képest egyesi aminosavak helyén más természetes aminosavakat tartalmazó ACTH-hatású peptidektól csak abban különböznek, hogy az 1—4. aminosaviák közül legalább kettő D-konfigurációjú és amelyekben legalább az alfa-aminocsoport és az bldalláncbeli aminocsoportok, valamint a terminális karboxilcsoportok és adott esetben jelenlevő oldalláncbeli karboxilcsoportok védve vannak, a védőcsoportokat hidrolízis és/vagy hidrogenolízis útján lehasítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületeket' savakkal képezett addiciós sóikká, származékaikká vagy komplexeikké alakítjuk át. Az új peptidéket a követett munkamódtól függően szabad bázis vagy só alakjában kapjuk. A sókból önmagában ismert módon nyerhetjük a szabad bázist. Ez utóbbi viszont savval, főként gyógyászati célokra alkalmazható savakkal ismét sóvá alakítható; sóképzésre pl. 'szervetlen savak, mint halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy brómhidrogénsav, továbbá perkjórsav, salétromsav, tiodánsav, kénsavak vagy foszforsavak, továbbá szerves savak, mint hangyasay, ecetsav, . propionsav, glikolsav, tejsav,' pirószőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumár sav, almasav, borkősav, dtromsav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4--amino-benzoesav, 4-liidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-aminoszaiirilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsiav, p-töluolszulfonsav, naftalinszulfonsav. vagy szulfanilsav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással nyerhető új peptidek gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. E készítmények a peptidet valamely enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében tartalmazhatják. Ilyen vivőanyagként a polipeptidekkel nem reagáló anyagokat, mint zselatin, tejcukor, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialMlénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszer-vivőanyagok, jöhetnek tekintetbe. A gyógyszerkészítmények pl. liofilizált alakban vagy pedig folyadékként, oldat, szuszpenzió .vagy emulzió alakjában készíthetők el. Adott eset-5 ben e készítményeket sterilizáljuk és/vagy segédanyagokat, mint .tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószeréket adunk hozzájuk. Tartalmazhatnak az ilyen gyógyszerkészítmények más gyógyhatású anyagokat is. 10 Kombinálhatjuk pl. a találmány szerinti új polipeptideket az ACTH-terápiában szokásos hatáselnyújtó adalékokkal, mint oxipolizselatihnal, polivinil pirrolidonnal, poliflorentinfoszfáttal, fitinsawal, karboximetilcellulózzal vagy 15 a fent említett nehezen oldható fémvegyülétekkel, különösen a cink foszfátjaival, . pirofoszfátjaival vagy hidroxidjával is. •••-•• A találmány szerinti új peptidéket hatástarr tamuk meghosszabbítása céljából átalakíthat;20 juk aminosav-polimerizátumokkal vagy -kopolimerizátumokkal .képezett komplexekké is; e célra különösen olyan polimerizátumok ill. kopolimerizátumoik alkalmazhatók, amelyek túlnyomórészt L-, D- vagy D,L-konfigurációjú sa-25 vanyú alfa-aminosavakból, mint glutaminsavból vagy aszparaginsavból épülnek fel. Az említett polimerizátumok ill. kopolimerizátumok oJdalláncaikban szabad karboxilcsoportokat tartalmaznak, míg a terminális karboxilcsoport £0 szabad vagy funkcionálisan átalakított alakban lehet, így pl. észtercsoport alakjában, vagy pedig helyettesítetlen vagy szénhidrogéngyökökkel, elsősorban rövidszénláncú alkilcsoportokkal helyettesített amidcsoport alakjában. Az 35 ilyen polimerizátumok molekulasúlya 1000 és 100 000 között, előnyösen 2000 és 20 000 között , lehet. A készítmények előállítására célszerűen valamely vízben oldódó, fiziológiai szempontból ártalmatlan sót, pl. nátrium- vagy ammó-40 hiumsót vagy pedig valamely szerves bázissal, pl. trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnai vagy más nitrogéntartalmú tercier bázissal képezett sót alkalmazunk. 45 Az említett polimerek ismert anyagok vagy ismert módszerekkel, pl. a M. Idelson és mtsai, J. Am. Chem. Soc. S0, 4631 és köv. old. (1958) által leírt módszerrel .állíthatók elő. Eljárhatunk pl. olymódon, hogy glutarninsav-alfa-50 -karboxanhidrid-gamma-benzilésztert vagy -terc.butilésztert dioxánban ammóniával vagy valamely aminnal reagáltatunk meghatározott (a kívánt polimerizációs foktól függű), pl. 100:1 mólarányban, majd a polimerizáció befejezo-55 dése után a védőcsoportokat lehasítjuk; a benziloxilcsoport trifluoreoetsawal hasítható le. A polimerek egységes, meghatározott lánchosszúságú alakban történő előállítása céljából e polimereket szintetikusan, a peptidkémiában ismert 60 eljárásokkal' (karbodiimid^módszer, azid-módszer stb.) is felépíthetjük, A polimernek a gyógyszerkészítményben való koncentrációja az illető anyag oldhatósági fokától és viszkozitásától függ. A polimer oldott 65 'állapotban legyen a készítményben és a ké-4