153664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. VIII. 04. Svájci elsőbbségei: 1964. VIII. 13.,, 1965. III. 04., 1965. VI. 15. Közzététel napja: 1966. XI. 22, Megjelent: 1967. IX. 20. (Cl—561) 153664 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Iselin Beat vegyész, Riehen, Dr. Kappeier Heini vegyész, Bettingen, Dr. Riniker Bernhard vegyész, Reinaeh, Dr. Rittel Werner vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: CIBA Aktiengesellschaft cég Basel, Svájc Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására Ismeretes, hogy a béta-kortikotropin pentidlánea -— különösen a lánc karboxil-végén — messzemenően módosítható, anélkül, hogy ezáltal az adrenokortikotrop hatás megszűnnék. Így pl. a termék 1 mg peptidre számított aktivitása változatlanul megmarad (kb. 100 NE/mg), ha a természetes AGTH láncának karboxil-végéről az aminosavakat a 20. aminosavig lehasítjuk. További aminosavak lehasítása már a hatás növekvő mértékű elvesztését okozza. így pl. a béta1_19 -kortikotropin még az ACTH-hatás kb. 30%-át mutatja, viszont a béta1-16 -kortikotropm esetében az; 1 mg-ra számított, hatás már csak kb. 1%. A lánc amino-végén az első aminosavat (szerin1 ) az aktivitás befolyásolása nélkül glicmre lehet kicserélni. (Dixon, Biochem. J. A4, 462, 1962.) További, viszonylag csekély mértékű módosítások is már az aktivitás csökkenését okozzák. Ha a béta1-23 -koirtikotropin-2'3-amidot vesszük öszszéhasonlító anyagként, amely kb. 100 NE/mg hatást mutat, akkor azt látjuk, hogy az első aminosavnak, a szerin^nek az eltávolítása esetén az aktivitás felére csökken; a harmadik aminosavnak, a szerin3 -nek alaninnal való kicserélése ugyancsak felére csökkenti az aktivitást, a második aminosavnak, a tirozinnak fenilalaninnal való kicserélése pedig az aktivitás 2 / 3 -ára való csökkenésével jár (vö. Z. Natúrt 19b, 858—860, 1964). Eddig még egy esetben sem sikerült az ACTH szekvenciájának megváltoztatása útján a termék 1 mg- peptidre vonatkoztatott aktivitását a természetes ACTH aktivitásánál nagyobbra, felemelni. 5 Megkísérelték már az ACTH egy ACTH-aktivitást nem mutató, de MSH-aktivitással rendelkező töredékében, a kortikotropin 6—10 aminosav-szekvenciájának megfelelő H-His-Phe-Arg-Try-Gly^QH; pentapeptidben a természe-10 tes L-hisztidin, L-fenilalanin, L-arginin és L-triptof án aminosavaknak a megfelelő D-aminosavákkal való helyettesítését, az így kapott pentapeptid már nem mutatott MSH-aktivitást (vö. Han,o és mtsai, Biochim, Biophys, Acta 15 SO, 201, 1964). íMeglepő módon azt találtuk, hogy az olyan peptidnek, amelyek az ACTH-hatású, legalább az N-láncvégig teljes ACTH-szekvenciájú, de esetleg az egyes aminosavaknak más természe-20 tes alfa-aminosavakra való kicserélése útján az ACTH-hatás megtartása mellett módosított peptidektől csak annyiban különböznek, hogy az első aminosavként egy D-konfigurációjú aminosavat tartalmaznak, nagyobb aktivitást 25 mutatnak, mint azok a megfelelő peptidek, amelyek az N-terminális 1-helyzetben nem tartalmaznak: Ó-aminosavat. Az ilyen peptidek; emellett huzamos ideig tartó; hatással rendelkeznek. ..•..J0 Ezeknek az új peptideknék az a további. 153664
