153664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására
153664 előnyük is van, hogy szintetikus előállításuk olcsóbb, mint az L-szerint első aminosavként tartalmazó peptideké. A találmány tárgyát tehát olyan új peptidek előállítása képezi, amelynek az ACTH-hatású, legalább az N-láncvégig teljes ACTH-szekvenciájú, de esetleg egyes aminosavaknak más természetes alfa-aminosavakra való kicserélése útján módosított peptidektől csak abban különböznek, hogy első aminosavként egy D-konfigurációjú aminosavat tartalmaznak; kiterjed a találmány e peptidek savakkal képezett addíciós sóinak, származékainak és komplexeinek, különösen fém-, mint cink-komplexeinek az előállítására is. Az említett ACTH-aktivitású peptidek, amelyektől a találmány szerinti új termékek csak az említett konfiguráció-változtatás tekintetében különböznek, pl. oly peptidek lehetnek, amelyek a természetes ACTH-molekula első 16—SS, különösen pedig az első 20—25 aminosavát tartalmazzák. Ezekben a peptidekben a természetes szekvencia egyes aminosavai más aminosavakna ki lehetnek cserélve, amennyiben ez az ACTH-hatás lényeges csökkenésével nem jár, amint ez pl. az olyan esetekben fennáll, amikor a második aminosav, a tirozin fenilalaninra és/vagy a harmadik aminosav, a szerin glicinre és/vagy a negyedik aminosav a metionin norvalinra, leucinra vagy alfa-aminovaj savra és/vagy az ötödik aminosav, a glutaminsav glutaminra és/vagy a 17. és 18. aminosav, az arginin ornitinra vagy lizinre van kicserélve. Az első aminosav, amely a találmány értelmében D-konfigurációban i(ill. raoem D,L-sav alakjában) van jelen, szintén lehet szerin helyett valamely más természetes alfa-aminosav D-alakja, így elsősorban pl. D^alanin, D-prolin vagy D-treonin. Ezek közül az új peptidek közül elsősorban azok emelendők ki, amelyek 20—25 aminosavat tartalmaznak, az ACTH-szekvencia első 20—25 aminosavától azonban abban különböznek, hogy az első aminosav helyén D-szerin áll, továbbá különösen azok, amelyekben az első aminosav helyén D-szerin áll, az arginin 17 > 18 ~gykö : k pedig ornitingyökökre és/vagy a szerin3 -gyök glicilre és/vagy a ,glutamil5 -gyök glutaminilre van kicserélve. Savakkal képezett addíciós sókként különösen á gyógyászati célokra alkalmazható savakkal, mint sósavval vagy ecetsavval, különösen pedig a nehezen oldódó sókat képező savakkal, mint a kénsavval, foszforsavval vagy szulfonsavakkal képezett sók jölhetnelc tekintetbe. Az új peptidek: származékaiként pl. az észterek, elsősorban a rövidszénláncú alkilgyökökkel képezett észterek, mint a metil-, etil-, propil- vagy terc.butilészterek, a helyettesítetlen vagy pl. nitroesoportokkal, halogénatomokkal, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoportokkal helyettesített benzilészterek, továbbá a hidra-Zidok és amidok, különösen a C-terminális karboxilcsoporton amidált peptidamidok említendők. „Komplexek" alatt az olyan komplexszerű, szerkezetükben még nem teljesen felderített vegyületek értendők, amelyek bizonyos szervetlen vagy szerves anyagoknak az adreno-5 kortikotrop -hatású peptidekhez való hozzáadása útján keletkeznek, különösen amennyiben az ilyen adalékokkal az adrenokortikotrop hatás időbeli elnyújtása érhető el. Ilyen szervetlen anyagok pl. a fémekből, mint kaleium-10 ból, magnéziumból, alumíniumból, kobaltból és különösen cinkből levezethető vegyületek, különösen e fémek nehezen oldódó sói, mint a foszfátok és pirofosZfátok, valamint e fémek hidroxidjai lehetnek. A hatás elnyújtását elő-15 idéző szerves anyagok példáiként a nem antigén-hatású zselatinok, pl. oxipolizselatinok, a polivinilpirrolidon es a karboximetileellulóz, továbbá az alginsay, dextrin, poliifenolok és polialkoholok szulfonsav- vagy fosztfórsav-észte-20 rei, elsősorban a polifloretinfoszfát és a fitinsav, valamint az aminosavak polimerizátumai és kopolimerizátumai, pl. a protamin és különösen az olyan aminosav-polimerizátumok ill. -kopolimerizátumok, amelyek túlnyomó részt 25 savanyú alfa-aminosavakból, mint glutaminsavból vagy aszparaginsavból épülnek fel. Ezek az új vegyületek, amint már említettük, lényegesen erősebb ACTH-aktivitást mutatnak, mint a megfelelő, de L-konfigurációjú S0 első aminosavat tartalmazó vegyületek; így ezek a vegyületek az ember- és állatgyógyászatban, a természetes hormon helyett alkalmazhatók. Erős és tartós ACTH-hatásuk folytán különösen a D-Ser1 -béta 1_24 -kortikotropin, 35 D-Ser1 -Orn 17 ' 18 -béta 1 ~ 24 -kortikotro l pin és D-Ser1 ,Gly 3 -béta 1_24 -kortikotropin emelendők ki. Az Ala1 -béta 1-24 -ko:rtikotropin is kitűnik különösen erős hatásával. Ezek az új peptidek a hosszúláncú peptidek 40 előállítására ismert módszerekkel, valamely G^aminosav N-terminális aminosavként való alkalmazásával állíthatók elő. Ennek során az aminosavakat egyenkint vagy kisebb peptid-egységek előzetes felépítése után kapcsoljuk 45 a kívánt sorrendben egymáshoz. Eljárhatunk pl. olymódon, hogy egy aminosav- ül. peptidmolekulát észter alakjában kapcsolunk kon• denzálószer, pl. valamely karbodiimid vagy foszfoiíossavészterhalogenid jelenlétében egy to-50 vábbi oly aminosav- ill. peptidmolekulával, amelynek aminoesoportja védve van; kapcsolhatunk azonban egy szabad aminoesoportot tartalmazó aminosav- ill. peptidésztert valamely védett aminoesoportot és aktivált karb-55 oxilesoportot tartalmazó aminosavval ill. pepiiddel, pl. savhalogeniddel, aziddal, anhidriddel, imidazoliddel, izoxazoliddel (pl. iN-etil-5--fenil- izoxazolium-3'-szulfonátból, vö. Woodward és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 89, 1011, 60 1961), vagy valamely aktivált észterrel, mint ciánmetilészterrel, karboximetiltiolészterrel vagy nitrofenilészterrel is. Eljárhatunk megfordítva is olymódon, hogy egy szabad karboxilcsoportot {és védett aminoesoportot) tartal-65 mázó aminosavat ül. peptidet egy aktivált
