153596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin származékok előállítására

3 153596 4 atom, vagy alacsony szénláncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-gyök. R2

jelentése előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-gyök (pl. metoxi-, etoxi), -vagy rövidszénláncú, legfeljebb két szénatomot tartalmazó alkil-gyök (metil, etil), vagy amennyiben a szubsztituens halogénatomot jelent, úgy klór- vagy brómatom. Amennyiben az R3 szubsztituens alkil-gyököt képvisel, úgy jelentése előnyösen rövidszénláncú, célszerűen legfeljebb két szénatomot tartalmazó alkil-gyök. A karboxi-csoporton helyet foglaló R szubsztituens előnyösen 6 szénatomnál rövidebb szénláncú alkil-gyököt jelent és jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-gyök. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű új piperazin-származékok és savakkal képezett sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű piperazin-szármázékot valamely (III) általános képletű ketonnal és formaldehiddel, vagy valamely formaldehidet leadó anyaggal reagáltatunk, az ily módon előállított vegyületeket kívánt esetben szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóikká alakítjuk és a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel valamely gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítjük, (mely képletekben R, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott). A találmányunk tárgyát képező eljárás során a komponenseket ekvimoláris arányban alkalmazhatjuk, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a keton-komponenst és a formaldehidet a (II) általános képletű piperazin származékhoz viszonyítva feleslegben adagoljuk. A reakciónál előnyösen formaldehidet, vizes formalin oldatot, vagy valamely formaldehidet leadó anyagot alkalmazhatunk. Formaldehid-leadó anyagként elsősorban paraformaldehid, továbbá formaidéhiddimetilacetál, vagy formaldehiddiacetát jöhet tekintetbe. A reakciót szerves oldószeres, vagy viaes közegben hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen vizes alkoholokat és pedig elsősorban vizes metanolt, vagy etanolt használhatunk. A reakciót célszerűen melegítés közben, előnyösen 60—18O C°-os hőmérsékleten végezzük el. Előnyösen járhatunk <el oly módon, hogy a re^ akcióelegy forrási hőmérsékletén dolgozunk. A reakció időtartama 0,5—5 éra előnyösen 2—4 óra. A Mannich-reakciót; savas pH-tartományban, előnyösen 2—4 pH-értéken hajtjuk végre. A reakcióelegy megfelelő savasságát ásványi savak, pl. sósav vagy kénsav hozzáadásával biztosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen savak (sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav) vagy szerves savak (benzoesav, oxálsav, borkősav, tejsav, ecetsav, citromsav, almasav) használhatók fel. A sóképzést önmagában ismert módon ekvivalens mennyiségű sav hozzáadásával, szerves oldószeres közegben ;(alkoholdk,; aceton, benzol, éter) hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű új vegyületek, vagy »óik a gyógyszergyártás Önmagukban ismert gyógyszereivel a gyógyászatban felhasználható formában kikészíthetők. A készítmények elsősorban perorális alkalmazást nyerhetnek (pl. 5 tabletta, por, drazsé, oldatok, emulzió, szuszpenzió), azonban injekciós készítmények formájában is felhasználhatók. A készítmények a gyógyászatban szokásos hordozó és vivőanyagokat (talkum, keményítő, magnéziumsztearát, 10 víz, ásványi vagy növényi olajok stb.) és kívánt esetben kombinált készítményeknél további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példák tartal-15 mázzák, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 20 1.-9,48 g 1-karbetoxi-piperazint 30 ml 70%-os alkoholban oldunk, az oldat pH-ját tömény sór savval 3-as értékre állítjuk, majd 10,8 g acetoveratront adunk hozzá és az elegyet felforraljuk. A forrásban levő reakcióelegyhez 1,8 g 25 paraformaldehidet adunk, majd az alkoholt 2 órai forralás után vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, a vizes oldatot ammóniával meglúgosítjuk és benzollal kirázzuk. A szerves fázisból a benzolt vákuumban 30 ledesztilláljuk, a maradékot metanolban oldjuk, az oldatot sósavas metanollal megsavanyítjuk, a kiváló terméket metanollal és benzollal mossuk. A termék 12,6 g l-karbetoxi-4-[l-oxo-l^(3,4-dimetoxi-fenil)propilj

(3)]-piperazin-hidro-S5 klorid. Op.: 185—186 C°. Analízis: N% = 7,61 (elm.: 7,48). 2. 47,8 g 1-karbetoxi-piperazint 160 ml 40% vizet tartalmazó etanolban oldunk az oldatot megsavanyítjuk, majd 46,8 g p-klór-acetofenont 40 és 9,0 g paraformaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegy 2 órán keresztül forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot benzolban felvesszük és a sósavas sót az 1. példában ismertetett módon izoláljuk. A tennék 45 55,45 g l-karbetoxi-4-[l-ox&-l-(4-klór-fenil)-propü-(3)]-piperazin-hidroklorid. Op.: 177—178 C°. Analízis: N% = 7,85 (elm.: 7,76). 3. A 2. példa szerinti eljárást végezzük el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként SO p-bróm-aeetofenont alkalmazunk. A termék 1--karbetoxi-4-[l-oxo-l-(4-ibróm-fenil)-propil-(3)]-piperazin-hidroklorid. Op.: 179—180 C°. Analízis: N% =6,95 (elm.: 6,90). 4. 18,9 g 1-karbetoxi-piperazint 27 ml víz és 55 41 ml etanol elegyében oldunk, majd az oldat pH-ját tömény sósavval 2-es értékre állítjuk, 15,7 g propiofenont adunk hozzá. Az elegyet felforraljuk és forrás közben részletekben 3,52 g paraformaldehidet adunk hozzá. A reakcióele-60 gyet egy órán keresztül forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot benzollal kirázzuk. A bázist ezután vizes oldatban nátriumhidroxidban felszabadítjuk, majd 50,0 ml benzolban 65 oldjuk. A benzolos oldatot vízzel több ízben 2