153595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vízoldható nitrofurán-származék előállítására
3 153595 4 S-(3-propilszulfo)-l-(5-nitroHfurfurilidén-amino)-2-imidazolidin-tion, valamint sói oly módon állíthatók elő, hogy l-(5-nitro-furfurilidén-amino)-2-imidazolidin^tiont 1,3-propánszultonnal hozunk reakcióba, majd az ily módon ,előállított vegyületet kívánt esetben szervetlen, vagy szerves bázisokkal képezett sóivá alakítjuk, illetve a szabad savat sóiból felszabadítjuk és/vagy az (I) képletű vegyületet vagy sóit kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel az embervagy állatgyógyászatban felhasználható készítmény alakjában kikészítjük. Az 1,3-propánszulton ismert N-alkilezőszer. E vegyületet nitrofuránok N-alkilezésére még nem használták fel. Az ismert, az irodalomban leírt alkilezett származékok, pl. 3-(l-imincHetoxi)-propán-szulfonsav->(l), 3n(l-imino-etilmerkapto)-propánszulfonsav-(l) (Annalén der Chemie 1964, 676, 114, 775.026 sz. angol szab. és 937.949, 1.006.853 sz. nyugatnémet szabadalmak) a találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) képletű vegyülettől nagymértékben különböznek. Az (í) képletű vegyület imidsavészternek tekinthető, a mikroanalitikai eredmények szerint 1 mól l-(5-nitrofurfurilidén-amino)-2-imidazolidin-tioh 1 mól 1,3-propánszultonnal lép reakcióba és savas karakterű vegyület keletkezik. mely pl. nátriumhidroxiddal nátriumsőt képez. Szerkezetét az a tény is igazolja, hogy a furidin oxovegyülete nem képez vízoldható propilszulfo-származékot. A vegyület tehát egyértelműen S-(3-propilszulfo)-l-(5-nitro-furfurilidén-amino)-2-imidazolidin-tion. A találmányunk tárgyát képező eljárás során oldószeres közegben vagy ömledékben dolgozhatunk. Oldószer alkalmazása esetén az l-(5--nitrofurfurilidén-arnino)-2-imidazolidin-tiont és az 1,3-propánszultont 1—1 mplarányban alkalmazzuk. Oldószerként alifás alkoholok, mint propanol. n-butanol, jégecet, etilénglikol, előnyösen metilglikcl vagy dimetüformamid nyerhet alkalmazást. A reakciót 100—150 C°-on, előnyösen kb. 120 C°-on végezzük el. A reakcióidő 1—3 óra, célszerűen 2 óra. A reakcióelégy feldolgozása oly módon történhet, hogy az annak lehűtése után kiváló anyagot szűrés és mosás után szárítjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót 2%-os metilglikolos oldatban hajtjuk végre és az ily módon nyert oldatot sterilezés és szálmentesre szűrés után a hatóanyag izolálása nélkül közvetlenül injekciós célokra felhasználhatjuk. Az oldat kívánt esetben vákuumban 72 Hgmm nyomáson 60 C°-on bepárolható (térfogatának kb. 10%-ra), mikoris a hatóanyag nagy része kikristályosodik és az anyalúgból acetonos kiesapással további kristálymennyiség nyerhető. A reakciót ömledékben is elvégezhetjük, mikoris az 1,3-propánszultont 2—5-szörös, célszerűen 3-szoros feleslegben alkalmazzuk. A reakciót 100—140 C°-on, előnyösen 105—110 C° körüli hőmérsékleten hajtjuk végre és a reakcióidő 10 perctől néhány óráig terjedhet. 100 C°-on végrehajtott reakció esetén a folyamat 15 perc alatt lejátszódik. A reakcióelégy et oly módon dolgozzuk fel, hogy azt kb. 50—70 G'-ra visszahűtjük, az 1,3-propánszulton feleslegét dimetilformamiddal kioldjuk, majd az 5 állás közben kiváló (I) képletű vegyületet izoláljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) képletű vegyület kívánt esetben sóivá alakítható. A sóképzést önmagában ismert 10 módszerrel, a szabad sav és a megfelelő bázis oldatainak összekeverésével, majd a só kicsapásával hajtjuk végre. A sóképzéshez szervetlen és szerves bázisok egyaránt felhasználhatók, így pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, 15 nátriumkarbonát, ammóniumkarbonát, etanolamin, trimetilamin,"dimetilamin, dietilamin stb. nyerhetnek alkalmasást. Az (I) képletű vegyület a szabad sav vagy sói formájában a gyógyszergyártás önmagukban 20 ismert módszereivel gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészíthető. Állatgyógyászati alkalmazás esetén a készítmény előnyösen premix, itatófolyadék, oldat, injekció vagy por alakjában kerülhet forgalomba; 25 Eljárásunk további részleteit a példákban is~ mertetjük anélkül, hogy találmányunkat azokra korlátoznánk. Példák: S0 1. 2000 ml metilglikolt 110 C°-ra melegítünk és keverés közben 37 g 1,3-propánszultont oldunk fel. Az oldatba keverés közben kb. 10 perc alatt 50 g l-(i5-nitrofurfurilidén-amino)-2-imid-35 azolidin-tiont adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 110 C°-on tartjuk. Az oldatban sárga kristályok képződnek. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a kristályokat 2X100 ml acetonnal mossuk, végül vákuumban 40 szárítjuk. A termék 59,9 g S-(3-propilszulfo)-l-(5-nitro'-furfuriudén-amino)-J2-irmdazolidin-tion-monohidrát. Kitermelés: 79,5%. Az anyalúgból 200 ml térfogatra történő vákuumbepárlás után 600 ml aceton hozzáadásával további 9,7 g ter-45 mék nyerhető, ily módon az összkitermelés 92,20/0 , A termék olvadáspontja: 263 C°. Analízis: N°/0 = 14,67 (elm.: 14,72). 50 S% = 16,75 (elm.: 16,76). A termék vízoldhatósága 20 C°-on: 10 mg/ml. l-(5-nitro-furfurilidén^amino)-2-imidazolidin-tion vízoldhatósága 20 C°-on 270 y/ml. A ter-55 mék toxicitása egéren: 2000 mg/kg i. v. nem toxikus; 5000 mg/kg per os adagolás mellett 24 órán belül elhullást nem okozott. A vegyület vízben kiválóan oldható nátriumsója a következőképpen készíthető: 1 g szabad 60 savat 4 ml desztillált vízbe bemérünk, majd keverés közben 0,9 ml 2n nátriumhidroxidot adunk hozzá. A termék azonnal feloldódik. Az oldathoz 100 ml acetont adunk, a kiváló vörös kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. A ter-65 mék 0,78 g S^(3-propilszulfo)-l-(5-nitro-furfuri-2
