153572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lizergsav típusú heterociklusos vegyületek előállítására
153S72 Az utóibibi nem kívánatos vegyületek ismert módon, átrendezhetők egyensúlyi állapotig az első 'helyen megnevezettekké, pl. híg savas vagy lúgos közegben szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, vtalló állni hagyás 5 útján,; Az I általános képletű új Ikergsavamidoknak T— ebben a képletben x y és R jelentése azonos a fent megadottal — a kénsav és lnmetil-d-Hzergaav, ill. l-meíál-9,10-diihidro-d4zolizergsaiv vegyes anhidrijének egy NH2R általános képletű aiminnial — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — való reakciója útján történő előállítását pl. a következőképpen hajthatjuk végre: A kevert anihidridnek az önmagában ismert módon előállított oldaltálhoz 3—5 mól NH2H általános képletű amint adunk, célszerűen ugyanazzal az oldószerrel felhígítva. Feldolgozás céljából ia keletkezett komplex vegyületet alacsony hőmérsékleten víz hozzáadásával elbontjuk, és a kapott reakciókeverékből az I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, pl. extrahálás, kromatogriafálás és/vagy kristályosítás futján elkülönítjük és megtisztítjuk. Ezenkívül az új I általános képletű vegyületek a találmány értelmében az 1-metil-d-lizergsav, ill. l^metil-9,liö-dihidro-d-lizergsav savklorid-ihidrokloridjiának a megfelelő NH2 R általános képletű aminokkal egy szerves oldószeflben való reagáltatása útján is előállíthatók. Ezt az eljárást előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy a saVklorid-hidrokloridokat vízmentes kloroformban, metilénkloridban, széndiszulfidban vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében tercier butanollal szuszpendáljuk, és előnyösen 0—5 C°-on hozzáadjuk iaz aminkomponenst legalább 2 mól feleslegben, adott esetben egy szerves oldószerben. Az NH2 R aminkomponens feleslege helyett sajvképzésre egy tercier amint, mint pl- piridint vagy triietilamint is felhasznál-' hatunk. Ezután a reafcciókeveréket vízzel hígítjuk, és az ami dot egy vízzel nem elegyedő oldószerben extmaháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a kívánt amid vagy kikristályosodik szabad bázisként a bepárlási maradványból, vagy kromaitográfálás és/vagy kristályosítás útján megtisztítjuk vagy egy szerves vagy szervetlen sav sójaként elkülönítjük. Az így kapott I általános képletű vegyületek ezután önmagáiban ismert módon szerves vagy szervetlen savakkal való reakció útján átalakíthatók savaddíciós sóikká. Savakként e célra pl. sósav, hidrogénbroimid, kénsav, foszforsav, fumársav, maleinsav, almasav, ecetsav vagy borkősav jönnek számításba. Az I általános képletű vegyületek kitűnnek erős szerotonin-antagonisztikus hatásukkal in vitro és in vivo, továbbá a sima véredényizomzatra gyakorolt némi összehúzó hatásukkal. Alkalmasaik vaszkuláris fejfájások, pl. migrén, Hortonszindroma és hasonló kórképek krónikus időszaki kezelésére, sikeresen alkalmazhatók azonban reumás bántalmak gyógyászatában is, különösen a gyulladásos alakok, mint pl. primer krónikus izületi reuma, burzitisz és íngyulladás esetében. Alkalmasak továbbá a karcionidszindróma kezelésére. A napi adag 0,5— 8 mg. A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszeralakokban használhatók fel. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a termékeket szervetlen vagy szerves farmakolőgiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Ilyen segédanyagokként használhatók pl.: tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., szirupokban: szacharóz-, invertcufcor-, glukózoldatok és hasonlók, ' injekciós készítményekben: víz, .alkoholok, glicerin, növényi olajok stb., végbélkúpokban: természetes vagy keményítettt olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszerekét, oldásfcözv<etítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. Az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: l-Metil->d-lizergsav-l',3'-dihidroxi-propilaimid-(2') 7 g l^melil-a-lizergsavkkjrid-hidroklorisiaak 0°-na hűtött szuszpenziójához 400 ml metilénr kloridban keverés közben 11 g 1,3-dihidrbxi-HpropiJaonin-(2)-t adunk 50 ml dimetilszulfoxidban oldva, hűtés nélkül még 30 percig keverünk, a reaikciókeveréket ezután híg szódaoldattal és kloroformmal kirázzuk, és a káliurnkatfbonát fölött megszárított szerves. fázist vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket alumíniumoxidon krómatogratfáljuk, és a keresett vegyületet 3—4% alkoholt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Ezután az amorf bázist átalakítjuk a hidrogéramaleinátj ává. HidrogénmaJeinát: Olvadáspontja 180—182°. {a]wD = +44°, (c = 0,5 50%-os etanolban). Keller-féle szinreafccioja: kék. 55 2. példa: l-Metil-9,10-dihidro-d-liziergsav-r,3'-dihidroxi_ -propilaimid-(2') 10 15 20 25 30 45 50 60 65 5,25 g l-metil-9,10^dihidro-d-lizergsavklorid-hidroklorklnak 200 ml metnénkloriddal készült szuszpenziójához keverés köziben 2°-on hozzáadjuk 4,27 g l,3-dihidroxi-propilamm-(2) (szerinol) oldatát 100 ml metilénkloridban. Ezután még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kever-
