153562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-benzil-fenilecetsav-származékok előállítására

153562 mint például a p-toluolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-gyök. A IX általános képletü vegyületeknek aroinoklóralkánokkal vagy a X általános képletű vegyületeknek piperazinszármazékokkal való kondenzációja útján értékes farmakodinamikai tulajdonságú aminőkhöz jutunk, amelyek különösen a központi idegrendszerre hatnak. Az alábbi példák az eljárás szemléltetésére szolgálnak, de semmiképpen sem korlátozzák a találmány terjedelmét. 1. példa a) 2-t(4-Metoxi-benzil)-benzoésav 350 g 2-(4-metoxi-benzoil)-benzoésavat 2300 ml metanolban oldva 66 g palládiumfekete katalizátor (2,8% palládium) jelenlétében 70 C°-on 40 g hidrogénnel hidrogénezünk. Leihűtés után a katalizátort szűréssel elválasztjuk, és 800 ml metanollal mossuk. A metanolos oldatot csökkentett nyomás alatt bepárolva 324 g 2-(4-metoxi-benzil)-benzoésavat kapunk 111—112 C° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 2-(4-metoxi-benzoil)-benzoésav (op. 144—145 C°) Lin-Che-Kin, Ann. Chimie 13, 317 (1940) szerint ftálsavanhidridnek nitrobenzolban anizollal alumíniumklorid jelenlétében való kondenzációja útját állítható elő. b) 2-(4-Metoxi-benzil)-<benzoésav-metilészter 324 g 2-(4-metoxiJbenzil)-benzoésavnak 29O0 ml metanollal készült 8 C°-ra hűtött oldatához állandó keverés közben 45 perc alatt 135 ml kénsavat (d = l,83) öntünk. Ezután a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat hevítjük. Közönséges nyomáson ledesztillálunk 1700 ml metanolt, majd lehűtés után a maradványt keverés közben ráöntjük 3 kg jég, 900 ml víz és 1800 ml metilénklorid keverékére. A szerves oldatot dekantáljuk, és a vizes réteget kétszer 500 ml metilénkloriddal mossuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük és sorban 1000 ml vízzel, 300 ml vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-aldattal és 500 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfát fölött való megszárítás után elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradványt vákuumban ledesztilláljuk. 324 g 2-(4--metoxi-benzil)-benzoésav-metilésztert kapunk 150—160 C° forrásponttal 0,3 torr nyomás alatt. c) 2-(4-Metoxi-benzil)-benzilalkohol A fenti eljárással kapott 324 g észtert hozzáadjuk keverés közben 1 óra alatt 48,1 g litiumalumíniumhidridnek 750 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután 80 C°-os olajfürdőben 1 óra hosszat folytatjuk a hevítést. A jégfürdőben lehűtött reakciókeveréket sorban 58 ml vízzel, 48 ml 20%-os nátronlúggal és 20 ml vízzel kezeljük. Egy órai keverés után szűrünk, és az oldhatatlan részt 150 ml tetrahidrofuránnal, majd háromszor 200 ml dietiléterrel mossuk. A szüredéket 20 torr nyomás alatt bepároljuk, majd a visszamaradt olajat 0,2 torr nyomás alatt ledesztilláljuk. 278,7 g 2-(4-metoxi-benzil)-benzilalkoholt kapunk 170— 180 C° forrásponttal 0,2 torr nyomás alatt. Olvadáspontja kb. 30 C°. d) 2-(4-Metoxi-benzil)-benzilklorid 278,7 g 2-(4-metoxi-benzil)-benzilalkoholt 700 ml kloroformban oldva 20 C°-on 90 perc alatt keverés közben hozzáadunk 165,5 g tionilkloridot. Ezután visszafolyató hűtő alatt hevítjük a gázfejlődés megszűntéig (összesen kb. 4 óra). A reakciókeveréket lehűtjük, hozzáadunk 600 ml vizet, dekantáljuk, és a szerves réteget 200 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfát fölött való megszárítás és vákuumban való bepárlás után 298 g 2-(4-metoxi-benzil)-benzilkloridot kapunk 150—158 C° forrásponttal 0,7 torr nyomáson. Olvadáspontja kb. 36 C°. e) 2-(4-Metoxi-benzil)-fenilacetonitril 94 g káliumcianid, 400 ml víz, 1500 ml etanol és 298 g 2-{4-metoxi-benzil)-benzilklorid keveréket 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. 30 torr nyomás alatt elűzünk 1300 ml vizes etanolt, majd lehűtés után hozzáadunk a maradványhoz 1850 ml desztillált vizet és 850 ml metilénkloridot, A szerves réteget dekantáljuk, és a vizes réteget 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, és 1000 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás után a szerves oldatot vákuumban bepároljuk. 266,7 g 2~(4-metoxi-benzil)-fenilacetonitrilt kapunk kb. 65 C° olva dáspontt al. f) 2-(4-Metoxi-benzu)-fenilecetsav A fenti módon készült 266,7 g nitrilt 760 ml etanolban oldva visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat hevítjük 190 g káliumhidroxidnak 190 ml vízzel készült oldatával. Az etanolnak közönséges nyomáson való elpárologtatása után a maradványhoz 380 ml vizet és 500 ml metilénkloridot adunk. A reakciókeveréket jégfürdőn lehűtjük, és keverés közben, egy óra alatt hozzáfolyatunk 310 ml sósavat (d = l,19). Ezután 150 ml vizet adunk hozzá a szervetlen sók feloldására, továbbá 300 ml metilénkloridot. A szerves réteget dekantáljuk, és a vizes réteget 400 ml metilénkloriddal mossuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat 400 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradványnak ciMohexánból való átkristályosítása után 196 g 2-(4-metoxi-benzil)-fenilecetsavat kapunk 70 C° olvadásponttal. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2