153540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás-pirimidin-vegyületek előállítására
153540 A 2,4--diamino-5-(4',5'-dimetoxi-2'-metil-benzil)-pirimidin, 2,4-diaimino-5-(4',5'-diinetoxi-2'-. -etil-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5j(2',4',1 5'-tri'klór-benzil)-pirimidm és 2,4-diaimino-5-<2',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidm szulfonamidokkal, például Sulfisoxazollal kombinálva meglepő módon potenciálják azok jelentős patogén organizmusokkal szembeni aktivitását. Így pl. a 2,4--disumino-i5-<(4' ,5'-dimetoxw2'-jmetil-benzil) pirimidin és 2,4-diamino^5H(2',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin jelentős mértékben poteneiálják a szulfonamidoik közismerten nehezen kezelhető, klinikai Staphylococcus aureus trözsekkel szembeni aktivitását. Más i(ll) képletű vegyületekkel alkotott hasonló kombinációk nem mutatják afenti meglepő áktivitáspoteneiáló hatást klinikai Staphylococcus aureus törzsekkel szemben. A 2,4-diamino-5-(4',i5'-dimetoxi-2'-metil-benzil)^pirimdin és 2,4-diamino-5-(2',4',5'-triklór-benzH)^pirimidin emellett meglepően magas aktivitással rendelkeznek E. colival, Pneomoeocusokkal és Proteus vulgárissal szemben. A 2,4-di,amino-i 5^(4',5'-dimetoxi-2'-metil-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino"5-'(4, ,;5'-dimetoxi-2'-etil-ibenzil)^pirimidin és 2,4-diamino-l 5-(2',4',5'-trimetoxi-benzil)-ípirimidin jelentős mértékben potenciáljak a szulfionamidok, pl. Sulfadimethoxin, Sulfachinoxalin és Sulfamethoxazol ooceidiostatikus aktivitását. A 0,0125% Sulfadimethoxint és 0,0125% 2,4-diaminO'-5-(2',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidint, 2,4-di;amino-5-'(4',5'-dimetoxi-2'-metilnbenzil)-pirimidint vagy 2,4-diamin>o-5-(4',5'-dimetoiXÍ-2'-etil-benzil)^pirimidint tartalmazó baroimfi-takarmány ad libitum adagolás mellett teljesen megakadályozza a baromfi E. tenella fertőzés kialakulását. A fenti három vegyület antibakteriális 'hatású szulfonamidokkal pl. Sulfadimethoxinnal képezett kombinációinak további előnye, hogy azok nem csupán ooccidio^ sis ellen,-hanem, a bakteriális eredetű baromfifertőzések egyéb széles Skálájával szemben is rendkívül hatásosak; ez a kettős hatás a kör rábbi, baromfiíertőzések esetén használt készítményeknél nem lépett (fel. Az a tény, hogy a fertőzések széles skálája ellen a fenti kombinációt magábanfoglaló egyetlen készítmény használata elégséges, nyilvánvaló előnyt jelent. A 2,4-diamino-5-(2' ,4' 5'-trimetoxi-benzil) -pirimidin, 2,4-diammo-5-(4',5'-dimetoxi-2'-jmetilbanzil)-pirlmidin és 2,4-diamino-5^(4',5'-<dimetoxi-2'-etil-benzil)-pirimidin azonban önmagukban is felhasználhatók a baromficoccidiosis megelőzése és gyógyítása során. így e vegyületek pl. a takarmányban 0,025%-os adagolással, -ad libitum takarmányozás mellett sikeresen meggátolják a baromfi-coecidiosis kifejlődését, míg egyéb (II) képletű vegyületek ebben a dosirozásban eoocidiossal szemben hatástalannak bizonyultak. . A 2,4-diamino-5-i(4',5'-dim.etoxi-2'-metil-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(2',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-;(4',5'-dimetoxi-2'-etil-benzil)-pirimidm és 2,4-díamino-5-(2',4', 5'r4riklór-benzil)^pirimidin a fenti Okokból kifolyólag a találmányunk szerint előállított (II) képletű vegyületek különösen előnyös reprezentánsainak tekinthetők. A találmányunk tárgyát képező eljárást az 1. kápletsorban feltüntetett reakcióegyenletek 5 illusztrálják. A képletekben R1; R 2 , R 3 , R 4 és R5 jelentése a fent megadott és X klórt vagy brómot jelent. v ' A fenti reakció-séma szerint acetiltimin't -(III) N-bróm-szukcinimlddel acetilbrómtiminné (IV) 10 (l-a)cetil-2,4-diamino-5-ibrómmetü-l,2,3,4-tetriahidro-pirimidin) .alakítjuk. Az aoetilbrómtimint valamely (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd az ily módon előállított (VI) képletű vegyületet halogénezőszerrel, éspedig klórozó-15, vagy brómozcwszerrel '(VII) képletű vegyületté .alakítjuk. A (I) képletű vegyületet a (VII) képletű származék és ammónia reakciójával nyerjük. Az első lépést — azaz a (III) képletű aoetil-20 timin (IV) képletű aoetilbrómtiminné való alakítását — előnyösen alkoholmentes szerves oldószerben, célszerűen halogénezett szénhidrogénben, mint kloroform, széntetraklorid vagy tetraklóretán és előnyösen valamely katalizátor, 25 pl. szerves peroxidok, mint benzoilperoxid jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) és (V) képletű vegyületek reakciója higany- vagy cinkhalogenid, pl. higanyklorid, higanyoröinid, higanyfluorid, cinkklorid, cink-E0 bromid, cinkfluorid, vagy aluminiumklorid jelenlétében végezhető el. Kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (V) képletű vegyület alkalmazása esetén aluminiumkloirid nem haszrnálható, mivel az a kis szénát óraszámú alkoxi-25 -csoport elszappanosításához vezethet. A kapott /termék a (VI) képletű vegyület higany- illetve cirikhalogeniddel vagy aluminiumkloriddal képzett komplexe. A komplex . megbontása erős bázissal, pld. valamely alkálihidroxiddal, mint 40 nátriumhidroxid történő kezeléssel, a (VI) képletű vegyület felszabadítása közben történik. A (VI) képletű vegyület halogénezése bármely 'halogénezőszerrel elvégezhető, mely 45 hidroxi^csoportnak klórra,, vagy brómra való lecserélésére alkalmas. Így felhasználható pl. valamely foszforoxihalogenid, / pl.- foszforoxiklorid vagy valafely foszfortri- vagy pentabalogenid, mint foszfortriklorid vagy foszfor-50 pentabromid. Az ily módon nyert (VII) képletű vegyületet ezután ammóniával reagáltatjuk. E reakció előnyösen kis széniatomszámú alkanolos közegben, pl. ammóniás metanolban, célszerűen fagasa'bb hőmérsékleten, pl. mintegy 80—200 55 C°-os hőmérséklet-tartományiban, előnyösen fcb. 100—150 C°-on végezhet 'el. Minthogy a fenti hőmérséküetértékek a metanol forráspontjánál magasabbak, a reakciót zárt rendszerben, pl. autoklávban hajtjuk végre. 60 Eljárásunk további részleteit a példákban tüntetjük fel, anélkül, hogy találmányunkat a példákra koráltozmánk. A példákban szereplő valamennyi hőmérsékletadat Celsius fokokban "g5 értendő. ' • 2
