153466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
I 153466 tablettákká, kapszulákká, oldatokká és emulziókká alakíthatók. Az aláiblbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa 200 ml etanolban oldott 12,0 g (30,8 mmol) 7-kló'r-l, 3-di!hidlro-l^fieraacil-'5-fenil-2 l H-1,4-benzodiaziapin-2-oínlhoz egy~ ória lefolyása alatt kis részletekben óvatosan 1,20 g (33 mmól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át kavarjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kohoentrátumot vízbe öntjük. A kapott vizles közeget hígított nátronlúggal megMgösítjuk és metilánklóiriddal extnalhiáljuk. 7-Mói^l,!3-tdilhidir<>-1-i(^-1hid!roxi-fenetil)-!5«fenil-2H-l ,4-lbienao diaizepin-2-omt kapunk, halványsárga, gumiszerű termiek alakjában. A szabald bázist a számítottnál kissé nagyobb mennyiségű metanolos In sósavban feloldjuk. Éter hozzáadása után 7-klór-l,3-dihidiro^l-(^Hhidroxi-fen!etil)-5-femlH2H-l,4-ibenziodiazíapin-2--on-bidroikloiriJd válik ki. A vegyület metlanolaioetonos átkristályosítás utáni színtelen, 216— 217 C°-on olvadó tűket képez. A kiindulási anyagiként használt 7-klór-l,3--dihid!roMl-ifenacil-«5^fenil-2H-;l,4-<be!nzodl iiazepini-2-ont a következőkléppen állíthatjuk elő: 0,100 mól 7-klór-l,3-diihidroJ5-fenil-2l H-l,4--benzodiaziepin-2-ont 200 ml vízmentes dimetilforanaimidban feloldunk. A Vegyületet 0,110 mól nátiriurnimetoxM hozzáadása, útján nátriuimsójává alakítjuk át. A reakcióelegyet kavarás és légköri nedvességtől való óvás köziben 15 percig gőzfürdőn hevítjük. Ezután 0,110 mól fenacilbroimidot 165 ml toluolban feloldunk és a kapott oldatot 30—45 perc lefolyása alatt a forró reakicióelegyhtez öntjük. Az elegy teljes hozzáadása után még további 2 óra hosszat kavarás köziben forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuiumban kis térfogatra beipáraljuk és lassan, nagy mennyiségű jeges vízhez öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük. A csapadéknak etanolból való átkristályosításia után 7--Jklór-1,3-diihidro-l ^fenacil-tö-f enil-2'H-1,4-benacH dilazepin-a-ont kapunk, színtelen, 174—175 C°on olvadó prizmák alakjában. 2. példa 20,0 g (61 mmól) l-acetonitril-7-klór-l,3-dihidro-5-fenu-2H-l,4-benzodiazepin~2-on 250 ml etanollal készített oldatához kis részletekben, egy óra lefolyása alatt óvatosan 2,55 g (68 mmól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át kavarjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott konoentrátumot vízbe öntjük, hígított nátronlúggal meglügosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. 7-klór-^l,3-dihidro-lj(^-hidroxi-propil)H5-fenil-2H-l,4-benzódiazepin-2-ont kapunk sárga, gumiszerű termék alakjában. A szabad bázist a számítottnál kissé nagyobb mennyiségű In sósavban feloldjuk. Éter hozzáadása után 7-klór-l,3-dihidro-l-(^-hidroxi-pro-pu)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazapm-2-ion-hidroklorid válik ki. »A hidrokloridot metanol/aceton/ éteres átkristályosítás után sárga, 203—205 C°-5 on olvadó prizmák alakjában kapjuk. A künduiási anyagiként használt l-acetonil-7--klór-ljS^diihidro^S-fenil-SH-il^-íbenzodiazepin-a-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 0,100 mól 7-klóT-l,3-dihidro-J5-fenil-2H-l,4-10 -benzodiazepm-2-ont 200 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk. A vegyületet 0,110 mól nátriummetoxid hozzáadásával nátriumsójává alakítjuk. A reakcióelegyet kavarás és légköri nedvességtől való óvás közben 15 percig gőz-15 fürdőn melegítjük. 0,110 mól l^klóraoetont 165 ml toluolban feloldunk és a kapott oldatot 30—45 perc lefolyása alatt a felhevített reakcíóelegyhez óvatosan hozzáadjuk, .&• reakcióelegyet a teljes hozzáadás után további 2 óra-20 hosszat kavarjuk és melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban kis térfogatra befaroljuk és lassan nagy mennyiségű jeges vízbe öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük. A csapadéknak acetonból való átkristályosítása 25 útján l-aoetoinil-7-klór-l,3-diihidroJ5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, színtelen, 169—171 C°-on olvadó prizmák alakjában. 20 3. példa 5,25 g (14 mmól) l-acetonil-7-bróm-l,3-dihidro-5-(2~piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 80 ml etanollall készített oldatát közönséges hőmér-35 sékleten kavarjuk. A kavart oldathoz óvatosan 0,59 g (15,4 mmól) nátriumbórhidridet adunk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 25 C°-on kavarjuk, vákuumban besűrítjük és 300 ml jeges vízzel hígítjuk. 3n nátronlúgot feleslegben (kb. 40 5 ml) hozzáadunk és a reakcióelegyet metilénkloriddal extraiháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga maradékot benzolban feloldjuk és semleges alumíniumoxidot 45 (áktivitásfok III) tartalmazó oszlopon szűrjük. Benzollal, benzolelegyekkel és metilénkloriddal eluálunk és az éluátumot bepároljuk. 7r-bróm--l,3-dihidro-l-(^-hidroxi-propill)-5-l(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A reakció-50 terméket éter/petrolétíerből átkristályosítjuk, amikor is színtelen, 126—128 C°-on olvadó tűket kapunk. A kiindulási anyagként használt l-aeetonil-7--l br9m-l,3-dihidro-<5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodi-55 azepin-2-on a következőképpen állítható elő: 10 g (31,8 mmól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatához 1,85 g (35 mmól) nátriummet oxidot adunk. A 60 reakcióelegyet 4 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Kevés (kb. 50—100 mg) finoman porított nátriumjodidot adunk hozzá, majd 2,9 ml (3,3 g 35 mmól) klóracetont 20 ml vízmentes dimetilformamidban 30 perc le-65 folyása alatt hozzácsepegtetünk. A reakcióele-2
