153443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aminoalkoxi-benzimidazol-származékok előállítására
153443 9 10 és/vagy frakcionált kristályosítás útján. A racémátokat pl. optikailag aktív savakkal való reagáltatás, a kapott diasztereomér sók szétválasztása és e sókból a bázisok: újibóli felszabadítása útján is szétválaszthatjuk optikai ' antipodiusailkra. A találmány szerint előállított vegyületéket parentenáli's vagy különösen enterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk fel; ezek a gyógyszerkészítené- 1° nyék a (hatóanyagot szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen vivőanyag kíséretében tartalmazzák. Vivőanyagként különösen olyan anyagoik alkalmazhatók, amelyeik a hatóanyaggal nem reagálnak; ilyenek pl. a víz, zselatin, 15 tejcukor, keményítő, szteairilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényolajok, foenzilalkoholok, gumi, propilénglikol és más, gyógyászati célra alkalmas vivőanyiagok. A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, pl. tabletta, drazsé, 20 kapszula vagy végbélkúp alakjában, továbbá folyékony alakban, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában, készíthetők el. Ezek a készítmények sterilizálhatok is, tartalmazhatnak továbbá segédanyagokat, mint tartósító-, stajbi- 25 lizáló-, nedvesítő-, emulgáló- és/vagy oldásközvetítőszereket, az, ozmósisos nyomás szabályozására alkalmas sókat és toimpítószereket is. Ezeket a gyógyszerkészítményeket, .amelyek tartalmazhatnak még egyéb gyógyászati hatású 30 anyagot is, önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. A találmány kiterjed oly állatgyógyászalti készítmények előállítás ária is, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot állatgyógyászati célokra 35 alkalmas vitaanyagokkal, további állati tápszerékkel Vagy takarmányadalékokkal kombinálva tartalmazzak, továbbá a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó és megfelelő vivőanyaggal készített takiarmányadalékok előállítására is. 4 Q A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: 6 g l-hidroxi-2-fenil-ibenzímidazoI és 75 snl dimetilformamid elegyét vízfürdőn, keverés közben 60° belső hőmérsékletre melegítjük, miközben sárga színű tiszta oldatot kapunk. 30— 35° hőmérsékletre való lehűlés után 1,5 g 35%os ásványoliajosi nátriumhiidridszuszpenziót adunk 5 perc alatt az oldathoz, majd a reafccióelegyet szobaihőífokon 5 percig, azután 55—60° belső hőmérsékleten 10 percig keverjük és utána 25 ml toluollal elegyítjük. Jégfürdőben történő lehűtés után 17,3 ml 0,193 g/mil-es toluolos 2-dimetilaniino-etilklarid-oldatot adunk hozzá keverés közben. 6 órai keverés után a reafccióelegyet éjjelen át szolbahőfokon állni hagyjuk, majd ismét jégfürdőben hűtjük, 5 ml 95%-os • etanollal és 100 ml éterrel elegyítjük és leszűrjük, A szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, a kapott oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljiuk. A kapott olajszerű maradékot éterben oldjuk,. az oldatot jégfürdőben lehűtjük és é'teres hidrogénklorid oldatot adunk ihozzá. A kivált fehér kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a (XI) képletű l-i(2-dimeti]amkK>-etoxi)-2-fenil-benzimidazol-dihidiroklaridot kapjuk, amely 177—178°-on olvad. 2. példa: 4 g l-hidroxi-2-fenil-foenzimidazolt 60° hőmérsékleten keverés közben oldunk 50 ml dimetilformamidban, majd az oldatot 40° hőmérsékletre hűtjük le, 1 g 53'%-os ásványolaijös nátriuimhidrid-szuszpenziót adunk hozzá és az elegyet szobahőfokon 5 percig, majd 55—60° hőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml toluollal hígítjuk, jégfürdőben lehűtjük és 12 ml oly toluolos oldatot adunk hozzá, amely 0,23 ig/ml 2-dietilam.ino~ -atilkloridót tartalmaz, A kapott 'barnás színű tiszta oldatot 6 óra hosszat keverjük jégfürdőben történő hűtés közben, majd éjjelen át szofaahőfokoih állni hagyjuk, azután ismét jégfürdőben hűtjük és 5 iml 95%-os etanollal és 100 ml éterrel hígítjuk. Leszűrés után a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be és a maradékot éterrel felvesszük, a szerves oldószeres oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfátoh szárítjuk ós bepároljuk. A maradékként kapott sárgás olajszerű anyagot éteriben oldjuk, az oldatot jégfürdőben hűtjük és éteres hidrogénklorid oldatot adunk hozzá. Ily módon a (XII) képletű l-i(2-diétUam:inoi ->etoxÍ)-2-fenil-ibenzi!midazol-dihidrokioricfot kapjuk; ezt szűréssel elkülönítve, majd metanol 'és éter elegyéből átkristályosítva, 158—160°-on olvadó terméket kapunk. 3. példa: 5 g 2-(4Hklórfenil)-l-hidi roxi J benzimidazol 50 ml dimetilformamilddal készített, rózsaszínű, tiszta oldatát szobaihőfofcon keverés közben 1 g 53%-os ásványolajös nátriumhidrid-szuszpenzióval kezeljük. 45—50° hőímérsékleten 10 percig keverjük a reakcióelegyet, aminek során a rögtön képződő csapadék a melegítés köziben ismét oldódik és egy enyhén zavaros sárgás oldatot kapunk; ezt keverés közben 25. ml toluollal hígítjuk, Jégfürdőben való hűtés köziben 1,1 ml toluolos oldatot, amely 0,19-3 g/ml 2-dimetil- > .amino-etilkloridot tartalmaz, adunk a reakeióelegyhez. A reakcióelegyet 6 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, azután vízfürdőiben 2 óra hosszat melegítjük 55—60° hőmérsékleten, jégfürdőben lehűtjük és 5 .ml 95%-os etanollal és 200 ml éterrel elegyítjük. Szűrés után a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük, a szerves oldószeres oldatot 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 •0 5
