153392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklusos hidroxil-amin-származékok előállítására
\ 153392 5 6 zoiloxi-pirrolidin és N-I^-ÍS'H-dibenzota^Jcikloh^pten^'-iHdénHpropill-N-metü^HbenzoilJhidr•oxilamin. Az (I) általános képletnek megfelelő új hatóanyagok — amint ezt fentebb már említettük — orális, rektális vagy parenterális„ úton adhatók be. A szabad bázisuk vagy nem toxikus, sóik napi adagja felnőtt személyek esetében 10 és 300 mg között lehet. Az adagolási egységek, mint tabletták, drazsék, végbélkúpok vagy ampulláik, .előnyösen 5-—450 mg mennyiségben tartalmadhatják a találmány szerinti hatóanyagot vagy annak valamely nem-t«xxkus sóját. Nem-toxikus sók alatt a találmány szerint előállítható bázisuk oly savakkal képezett sóit értjük, amelyek anionjai a tekintetbe jövő adagokban farmakológiai szempontból ártalmatlanok, vagyis semilyen toxikus hatást nem váltanak ki. Előnyös továbbá, ha az alkalmazásra kerülő sók jól kristályosíthatok és kevéssé vagy egyáltalán nem higroszkóposak. A hatóanyagok ilyen nem-toxikus sóiként pl. a sósavval, brómhidrogénsavval, fcénsawal, foszfársávval, metánszulfonsawal, etándiszulfonsavval, és béta-hidroxietánszuMonsavval képezett sók alkalmazhatók: •...''• •::.;;•: . -.,.. Az alábbi példák «z (I) általános képletű új vegyületek, valamint az eddig le néni írt közbenső termékek előállítási módjait szemléltetik közelebbről; megjegyzendő azonban, hogy e példák nem merátikiki a találmány szerinti eljárás összes lehetséges kiviteli módjait. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius fokokban értendők. . - ' 1. példa: 85 a) 13,2 g 5^(3'-<metilamino-.propilidén)-10,ll-diihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént 300 ml száraz ddetilótenben oldunk és az oldatot 5° hőmérséMetre hűtjük le. Ehhez az1 oldathoz 46 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 6,65 g 97%-oss ibenzoilperoxiidnak 30 ml kloroform és 90 ml száraz dietiléter elegyével készített oldatát. Ezután az elegyét 0° és 5° közötti hőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A képződött csapadókot azután leszívatjuk, az így kiszűrt 5-<3'-metiIamino~propilidén)-10,l l-dillmtiro^5Hj dibenzo[a,d]cikloheptén benzoesavas sót dietiléterrel mossuk és a mosófolyadékot a szüredékkel egyesítjük. A tiszta szüredéket 2 n nátriumkarbonát oldattal, 2 n sósav oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szári tjük 'és vákuumban ibepároljuk. Ily módon N434(10%ll'-dihidro^5'H-tdi>enzQ[a,d]cMohep1^-5-lildén)-pTOipŰ]-iN-metu^-fbenzxMl^Mdrcodlamint kapunk; ez a vegyület metanolból kristályosítva 90—100o -on olvad; dietiléter és pentán elegyéből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 108—110°. b) 6,3 g a) szerint előállított hidroxilamin származékot Í50 ml forrásban levő etanolban oldunk és az oldathoz 10 ml vizet, majd közvetlenül utána 10 ml 2 n káliumlhidroxid oldatot adunk. Az elegyet ezután 20° hőmérsékletre hűtjük, 15 percig ezen a hőfokon állni hagyjuk, majd- >az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A •• maradiékot 20 ml >yízzel hígítjiuk, és dietiléterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárftjukj majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietüéter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon N-[3H(10',ll'-dihidro-5'H-dibenzo[a,d]-. cMoheptlén^5'-ilidén)-,pTOpil]4lí-metil-Mdroxilamint kapunk, amely 93—-94°-on olvad. Az így kapott szabad bázisból, kloroformos oldatban, éteres sósav oldat hozzáadásával állíthatjuk elő a hidrokloridot, amely 142—143°-on olvad. 2. példa: a) Az la) példában leírthoz hasonló módon, benzoilperoxiddal, a megfelelő kiindulóanyagokból állíthatjuk elő az alábbi hasonló vegyületeket is: a1 ) 5-(3'-metilamino-2'-metil-propilidén)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepténből az N-[3--(JO'^r-dihidro-S'H-dibenzora.dJci'kloiheptén-S'-ilidén)-5-metil-propil]-N-metil-0-ibenzoil-hidroxilamin, op. 78—80°; a2 ) 3-(lfl',ir-dihidro-5'H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5'-iUdén-metil)-,pirrolidinból az amorf 3--(10Sll'-<diiMdro-5'H-dibenzofavd]cikloheptén-5'-iíhdén-nietil)-l-tbenzoiloxi^irrolidin; R/ = 0,85. (Vékony rétegű kromatogram, réteg: kovasavgél G neutral, vivőközeg: benzol és metanol •3 :1 arányú elegye); a» 2-[2'-(10'Sll"-.dihidro-5, 'H-di'benzo[a,d]ciklohepten-5''-iüdén)-etil]Hpiperiidinből az amorf 2--[2'H(10'^ll''-dihidro^5''H-älbenzcJ[a,d]ciklöheptén-^5"-ilidén)-etil]-l-^benzoiloxi-piperidin; R/ = = 0,88. (Vékony rétegű kromatogram, réteg: kovasavgél G neutral, vivőközeg: benzol és 'metanol 3 :1 arányú elegye); a4 ) 5-(3'-metilaminó^propilidén)-5iH-dibenzo[a,d]ciklohepténből az N-[3-(5'H-dibenzofa,d]cikloheptén-J5'-ilidén)Hpropil]-iN-metil-0-benzoil^hidroxilamin, op. 137—138°. . b) Az lb) példában leírthoz hasonlóan állíthatók elő feáliumihidroxiddal az alábbi vegyületek: bi) N-[3-(10',ll'-dihidiro-J5'H-diibenzo[a,d]eikloihepténri5'^idén)^2-nietil-'p!riopdl]-N-nTetil^-:benzoiUndroxilaminiból az N-{3-i (10',ll'-difeiidro-5'H-dibenzo[a,d]'CiMofoerAén-5'-iHdén)-2-metil-propn]-N-metil-nidroxillamin, amelynek' hidrobromidja 178—185°-on olvad; ba ) 3-(10', IT-dihidro-ß'H-dibenzo[a,d]cikloheptén-i5'-ilidén-naeül)-l-benzoUoxi-piirrolidinból az amorf 3-(10',l l'-äaMdro-45'H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5'-iüdén-m,etil)-lHhidroxi-pirrolidiin; R/= = 0,72. (Vékony rétegű kromatogram, réteg: kpvasavgél G neutral, vivőközeg: benzol és metanol 3 :1 elegye); bü) 2-[2'-(10'Sll''-dáMdb»-5''H-di'beiízo[a,d]eikloheptén-5''-ilidén)-etü]-l-benzofloxÍHpiperiidinből az 2-[2^(,10'\lil".^íMdro-5"H-dibenzo[a,d]dMo^heptén-5"-ilidén)-etil]-l-Mdroxi-piperidih, op, 144—145°; . . .
