153354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos guanidinszármazékok előállítására
3 153354 4 tássail és/vagy kromatográfiai adszorpcióval választhatjuk szét az alkotórészeire. A kapott saivaddíciós sókból .az la és Ib képletű szabad bázisok a szokásos módon állíthatóik elő, elsősorban egy lúggal előkezelt anionkieserélővel való kezelés útján. l A savaddíciós sók előállítására a szabad bázisdkat szerveitüen vagy szetrves savakkal, pl. sósavval, hidrogénbromMdal, kénsawal, salétromsavval vagy fumársavval, maileinsiavval, borkősawail, benzölszulfonsavval stb. reagáltatjuk. Az új gu&nidinszármazékok, értékes farmakodmamifca'i tulajdonságokkal tűnnek ki. így pl. ébren levő hipertónikus patkányokon és kutyákon már kis adagokban viszonylag gyorsan beálló, kifejezett és tartós vérnyomás csökkenést idéznek elő, amely parorális alkalmazás esetén is beáll; normális tónusú kísérleti állatok vérnyomását elleniben csak lényegesen nagyobb ; .adagok befolyásolják. A találmány szerinti vegyületek toxicitása igenxícsekély, és még viszonylag nagy adagokban is hosszabb ideig jól tűrik a beitelgak. A hatásfcépük tekintetében • az új vegyületek határozottan különbözőiak az addig ismert vérnyomáscsökkentő szereiktől. Vérnyomáscsökkentő hatásukat nem előzi meg présszórikus szimpatoimimetikus fázis, miiként a guamidinsor egyéb szimpatikus idegrendszert blokkoló vegyületeinek esetében. A vegyültetek a dihidroxifeniHalianin-anyagcserét sem monoaminoxidáz-, sem dekarboxiláz-^gáitlással nem befolyásolják. Ezért az új vegyüleltek gyógyszerekként alkalmazhatók, elsősorban fokozott vérnyomás kezelésre; a közepes napi adag 50—500 mg lehet. Az új vegyületek szabad bázisok vagy fiziológíáiillag közömbös,, vízben oldható . savaddíciós sóik alakjaiban önmagukban vagy alkalmas gyógyszeralakokban enteráli'san vagy parenterállisan aJkalmazhaitók. Ilyen gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. E célra pl. tablettákhoz és drazsékhoz tejcukrot, keményítőt', taükumot, szíteairinsávat stb.; injekciós készítményekhez vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokait és hasonlókat használunk. Ezeken kívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerekét, oldásközveitítőket', édesítő-, színező- vagy ízésítoanyagofcat stb. tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként szükséges II általános képletű vegyületek cisz-, ill. transz-2,6--diialfcilpiperiidinekből állítlhatók elő pl. a következőképpen : Először egy N-ihidroxietill származékot készítünk oly módon, hogy egy dialkiilpiperidint vagy etiliénoxiddal reagáltatunk, vagy egy halogéneoetsav-észterrel reagáltatjuk, majd az észtercsoportot lítiumialumíniumhidriiddel redukáljuk. A hidroxietil származékot azután egy II általános képletű vegyületté alakítjuk át — ebben a képletben X egy reakcióképes savmaradékoit, elsősorban klórt vagy brómot jelent — pl. tioniikloriddal, foszforpentakloriiddall vagy foszfór•> tribromiddal való reakció útján. Az alálbbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtásait szemléltetik, de a találmány terjedellimét semmiképpen sem korlátozzák, min-10 den hőmérsékleti adat Gelsius^fokokban van megadva. Az olvadás- és forráspontok körrigálaitllanok. 15 1. példa: N-[2-(cisz-2,6^diimietil-piperidino)-ietillamino]-^güanidin és N^amino-N-[2-(eisz-2,6Hdiime,til- , Hpiperidino)-etil]-.guaniídin 20 1,76 g l-(2-klorietil)-ciisz-2,ßHdi,metii-piparidin és 1,36 g amkioguanidin-hidrogénkarbonát keverékét másfél óra hosszat 14ü°-os olajfürdőben hevítjük. Lehűlés után a sűrűn folyó termiékeit 25 víziben oldjuk, és a vizes oldatot háromszor matlénkloiriddal esatraiháljuk. Ezután a vizes oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradványt megszárítjuk. A 'kapott nyers termékből vagy a) szerint az első vagy b) szerint a má-30 sodik cím szerinti alkotórészit különítjük el. a) A nyers terméket metilénkloridban felvesszük, a kapott oldatot a végtermék kristályával beoltjuk, és 5 óra hosszat 0°-on állni 35 hagyjuk. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, klb. 15 ml metilénkloridban felvesszük, és a szuszpenziót rövid időre f(elforraljuk; a fel nem oldott anyagot isimlét szűrőre visszük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott N-[2-i(cisz-40 -aje^dimetil^piiperidmoj-etiiaminoj-guanidinnmonohidrokloridoit etanolos vagy metanolos éterbői átkiristáflyosátjúk. Olvadáspontja 153— 156°. 45 b) A nyers terméket kevés etanolban oldjuk, egyenértékű mennyiségű etanolos hidrogénklorid oldatot adunk hozzá, beoltjuk, és hűtőszekrényben áJini hagyjuk, mire az N-amino-N-[2-(cisz-'2,6HdÍ!metil-piperMino)-€itil]-iguanidm-50 -idihidroiklorid kikristályosodik. Olvadáspontja etanollból átkristálydsítva 221^222°. A kiindulási anyaigként használtt l-(2-klóre,til)-cisz-2,6-idimétiiljpijperidint a következőképpen 55 alítjuk elő: dsz-2.6-dimietiI-piperidint igen kis mennyiségű víz jelenlétében etilénoxiddaí 18 óra hosszát auitoiklávlban 100°-on tartunk. A kapott l-(2-hidroxi!etil)-<;isz-2,6-dimetil-piperidmt vízmentes benzolban forralás és keverés közben 60 tionilkloriddal reagáltatjuk, mire l-(2-klártetil)-cisz-2,6-dimetil-piperidin-ihidróklorid keletkezik 177—178° olvadásponttal. » Az l-(2-hiidroxieiti!l)-cisz-2,6-'dimetil-piperidint 65 a következőképpen is előállíthatjuk:
