153352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-tieno (2,3-b) (1,4)-benzotiazin-származékok előállítására
153352 adott esetben acüezzük, és az így kapott IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben RJL jelentése azonos a fent megáldottal, R6 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alifás vagy aromás acilmaradékot jelent — ká- 5 liuímkartaonátniak diimetilformamidlban való szuszpenziójáiban rézbronz jelenlétében hevítjük- Äz e reakció álltai előidézett intraimolékuláris gyűrűziáródás,. olyan átrendeződéssel jár, amelyet az irodalomlban eddig csak a difeniliéterek és di- 10 fenilszulfidok esetiében észleltek, és Smües-átrendlezödésnek nevezték el, s amelynek az eredménye egy II általános képletű vegyület. A IV általános képletű vegyületek — ezek 5 helyzetiében RÍ brómot jelent — úgy is előállít- 15 hatók, hogy IV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rx hidrogénatomot, R 6 pedig 1—4 szénatomos alifás aeilesoportot vagy benzoilesoportot jelent — önmagában ismert módon, pl. elemi brómmal brómozunk, és ha R6 20 hidrogénatomot képvisel, ezt követően önmagában ismert módon deacitezünik. A találmány szerint előállított új tieno-benzotiazin-szárniazékök kitűnnek nyugtató neuroleptikus és hisztaimingátló sajátságaikkal. Ezen- 25 kívül a vegyületek állatkísérletekben arítidepresszívuimókra jellemző tulajdonságokat mutatnak, mint pl. a motorikus tetraíbenazin-szindrómla gátlását. Ennek megfelelően a vegyületek, az elmegyógyáiszattolan alkalmazhatók, továbbá dep- 30 resszív állapotok kezelésére, a belgyógyászatiban pedig pszichoszomatikus bántalmak kezelésére és antihisztammifcumóklként használhatók fel. Az új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra 35 megfelelő gyógyszeralaikokJban használhatók. Alkalmas gyógyszeralakdk előállítására a termékeket szervetlen vagy szerves, fairmakológiáilag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használatosak pl.: 40 tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsaiv stb., szirupokban: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok és hasonlók, 45 injekciós készítményekben: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok stb., végbélkúpoikban: természetes és keményített olajok és viaszok és hasonlók. 50 Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszeíreket, oldásközivetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőianyagokat stb. tartalmazhatnak. A napi adag 10—200 mg lehet. 55 Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, minden hőmérsékletet Celsius-fdkokban adunk meg. Az olvadáspontok korrigáltak. 60 Amint az I és II képletből kitűnik, az Rj. behelyettesítés a tieno-ibenzotiazin-alapváznak a 6. és 7. helyzetében lehet, a IV általános képletű vegyületben pedig a benzolgyűrű 4 vagy 5 helyzetében. 65 1. példa: 4^!(2-Dl imetila(mino^ropil-l)-4iH-tienot2,3-lb]í[l,4]benzotiazin a) (2-<Nitro-t iienil-3)H2-aiminofenil-szu , lifid 104 g o-aminotiofenolnak (fp. 234°) és 30 g nátriumhidroxidhak 500 ml metanollal készült oldatához 60°-on részletékiben összesen 173 g 3-toróm-2^nitro-tioférit (op. 81—83°) adunk, majd további másfél óra hosszat 60°-on tartjük a reakciókeVerléket. Ezután lehűtjük, szűrjük, és megszárítjuk. 700—700 ml etanoljból való kétszeri átkristályosítas után tiszta ^^nitro-tilenil-3)-i2-am!Ínofenil-szulfidot kapunk 109—111° olvadásponttal. b) (2-Nitro-tieníl-H3)-2-aicetiamidofeml-szulfid 60,0 g (:2-nitro-tienil-3)-2-iaminofenil-szuilfid 180 ml toluollal készült forrásban levő oldatához 5 perc alatt 50 g ecetsavanhiidridet csepegtetünk, majd még tovtábbi 15 percig forraljuk. Teljes lehűtésé után leszűrjük és toluollal mossuk a reakdiákeveréket. 650 ml acetionból átkristályosiítva tiszta (2-nitro-tienil-3)-2-a'cetamidofenil-szulfidot kapunk 159—161° olvadásponttal. c) 4H-Tienoi[2,3-b]i[l ,4]ibenzotiazin 80 g (2-nitro-tienil-3)-2Hacetaimidofenil-szulifid, 80 g finoman porított káliumkarbonát, 5 g rézbronz és 600 ml dimetilformamid kevenékét nitrogénáramíban 150°-os olajfürdőben V2 őrá hoszszat, azaz a nitrogénoxidfejlődés befejeztiéig hevítjük. A reafeciókeveréket melegen 2 liter vízbe öntjük, lehűtjük, megszűrjük, és a csapadékot megszárítjuk. A nyers terméket Soxhlet-készüléfcben két és fél óra hosszat 500 ml éterrel extriaháljuk. Az éteres kivonat bepárlása után a maradványt 1125—125 ml kloroformból kétszer átfcristályoisítjuk. A kapott tiszta 4H-tieno(2,3-fo](l,4]benzotílazin olvadáspontja 134— 137°. d) 4-(2-Dimetilamino^propil-l)-4H-tieno[2,i3-ib]{l,4]ibenzoiáiazMi 20,0 g 4H-tieno[2,3-ib]i[l,4]benzotiazin, 4,57 g finoman porított nátriumiamid és 80 ml vízmentes xilol keverékét keverés közben 180°-os olajfürdőben két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt . forraljuk. A forralás megszakítása nélkül V2 óra alatt hozzácsepegtetjük 14,25 g 1-dimetilaminoH2-klőrpropánn;ak (fp. 36—37°/35 mm) 20 ml vízmentes xilollal készült oldatát, és még 3 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után háromszor 50—50 ml vízzel kimossuk, majd 200 ml 15%-os borkősíawal extraháljuk. A borkősavas kivonatot kétszer 50—150 ml benzollal mossuk, 50 ml tömény nátronlúggal meglúgosítjuk, és a kivált bázist összesen 150 ml benzolban felvesszük. A benzoics oldatnak kétszer 50—60 ml 2
