153323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinil-benzolszulfonamid-származékok előállítására
153323 alkoxi-csoportok mint pl,> métoxi-, etoxi-, npropoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és izobutoxicsoport. Az R2 szuhsztituensek további példái: cikloalkil-c&oportok mint ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport; kis szénatomszámú alkenil-csoportok mint allil-csoport; cikloalkenil-csoportok mint ciklopentenil- vagy ciklohexenil-csoport; aril-csoportok mint különösen fenil-csoport; aralkü-csoportok mint különösen benzil-csoport; szubsztituált aril^ (különösen fenil-) csoportok vagy aralikil- (különösen benzil-) csoportok, melyek szubsztituensei a fenil-magban egy vagy több halogénatom (pl. bróm- vagy klóratom), hidroxil-csoportok, kis szénatomszámú, különösen 1—3 szénatomszámú alkil- és alkoxicsoportók; hidroxialkü-csoportok, különösen a —(CH2) n —OH-csoportok, ahol n 1-^6 közötti egész szám, mint pl. hidroximetil-, hidroxietil-, hidroxi-n-propil-, hidroxi-n-butil-csoport; alkoxialkil-csoportoik, különösen a —(CH.)„—O— Cn H 2n+1 képletű csoportok, ahol n 1—6 közötti egész szám, pl. metoximetil-, metoxietdl-, metoxi-n-propil-, metoxi-n^butil-, metoxi-n-hexil-, etoximetü-, etoxietil-, etoxi-n-propil-, etoxi-n-butil-, n-hexiloximetil-, n-hexiloxietil-csoport, A fenil^gyűrűben a szubsztitudós helyek egy szubsztituens esetén különösen a 4'-helyzet és két szubsztituens esetén a 4'- és 3'-ihelyzet. Az R4 szubsztituensként tekintetbe jövő ha-^ lögénatomok, illetve alkiltio-csoportok példái a bróm- vagy klóratom, illetve 1—6 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoportok, mint metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, izopropiltio-csoport. A találmány szerinti eljárás a) változatának célszerű foganátosítási módja értelmében a kiindulási anyagként hasanált (2) képletű dihalogénpirimidint ismert módon kondenzáljuk a (3) képletű szulfonamid komponens alikálisójának, pl. nátrium- vagy káliumsójának kb. 2 molekvivalensével, valamely oldó- vagy higítószer pl. dimetilformamid jelenlétében, 50—120 C° közötti hőmérsékleten. A kapott (4) képletű kondenzálási termék 6-halogénatomját ezután egy második lépésiben R1 szubsztituenssel, tehát pl. aikoxialkiloxi-csop>orttal, hidroxialkiloxi-csoporttal cseréljük ki. A 6-halogénatomnak alkoxialkiloxi-, illetve hidroxialkiloxi-csoporttal való kicserélését célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (4) képletű 6-halogén-vegyületet valamely alkohol alkoholátjával, a megfelelő alkohol jelenlétében, pl. etiléngBkolmono-etiléter-nátriummal etilénglikolmonoetiléterben vagy etilénglikolnátriummal etuóngldkolhan, melegítés köz^ ben reakcióba hozzuk. Ezt az alkoholízist a reakcióelegyndk előnyösen kb 70—120 C°^ra való hevítésével hajtjuk végre. Nyomás alatt, magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Az eljárás a) változatához használt (2) képletű dihalogénpirimdin kiindulási anyagot, amenynyiben ez nem ismert, önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. úgy hogy R2 -szubsztituált malonsavdiamidot formamiddal, pl. R3-szubsztituált formamiddal etanolban, nátriumetilát jelenlétében kezelünk és a reakciótermé\ 10 20 ket foszforhalogeniddel dimetilanilin jelenlétében halogénezzük. Az (5) képletű aminoprimidin kapcsolása a benzolszulfohalogeniddel az eljárás b) változata értelmiében ugyancsak ismert módon hajtható végre. Oldószerként célszerűen pl. piridint használunk. A. koradenzálási reakciót közönséges, alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. A b) eljárási változathoz használt (5) képletű aminopirimidin kiindulási anyagot, amennyiben az nem ismert, pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (2) képletű 4,6-dihaloigén-S-R^pirimidint folyékony ammóniával hozzuk reakidóba, és a kapott 4-amino-6-halogén-15 pirimidint a fent leírt módon alkoholizáljuk. Az (1) képletű eljárási termékek szervetlen vagy szerves bázisokkal mint alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokteal, pl. nátriumhidroxiddal, ikalciumhidröxiddal, továbbá alkálikarbonátokkal, alkáHhidTOgénkarbonátokkial, aminők -kal1 mint metilglukózamin, morfolin stb. vagy aminoalkohólokkal mint etanolaminnal sóvá alakíthatók Az eljárás (1) képletű termékei vércukorcsök-25 kentő hatást mutatnak anélkül, hogy antibaktériumos hatásúak lennének. Ennek megfelelően gyógyszerként, pl. orálisan adható gyógyászati készítményként alkalmazhatók, mely készítmények ezeket vagy sóikat az enterális alkalmazó zásra használatos szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokfcal, vazelinnal stb. keverékben tar-S5 talmazzák. A gyógyászati készítmények szilárd, „ pl. tabletta, drazsé, szuppozítörium, kapszula '* alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak 'és, illetve vagy segédanya-40 gobat mint konzerváló, stabiMzáló, nedvesítő vagy emulgeálószeréket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket, továbbá egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 45 Egy tabletta összetétele példaképpen a következő: 4-(4'-klőr-ibenzolszulfiOnamido)-5-50 (£-metoxietil)-6-{^-etoxietiloxi)pirimidin 500,00 mg tejcukor 90,00 mg kukoricakeményítő 125,60 mg magnéziumsztearát 1,44 mg 55 talkum ; 12,98 mg 60 65 tablettasúly 730,00 mg 4-(4'-klór-benzolszulfonamido)-6-(^-hidroxietiloxi)-5-feinil-pirimidin nátriumsója 500,00 mg kukoricakeményítő 215,40 mg talkum 13,14-mg magnéziumsztearát 1,46 mg f tablettasúly 730,00 mg 2
