153302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos triaza-vegyületek előállítására
153302 21 22 A (XLV) képletű 2,3-dioxo-l-(4-metoxi-fenil)-4-propionilHpiperidint az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az ott használt l-(4-metil-fenil)-pirrolidin-2-on helyett l-(4^etoxi-fewil)-pirrolidin-2-ont alkal- 5 mázunk. 18. példa 6 g 4^ben0Oil-2,3-'dioxo-l-(4-mietil-fenil)-pipe- 10 ridin 100 ml etanolban és 3,24 g 4-fluor-fenil-hidrazinJ Mdrogén ; kloirid 75 ml etanolban képzett oldatát elkeverjük, majd 25 ml etanolban oldott 1,08 g nátriummetoxiddal kiezielijük és a 11. példa szerint feldolgozzuk. Éterben oldha- 15 tatslan termékként a (XLYI) képletű 2-(4-fluor-feniil)-6-(4jmetil-fenil)-7-oxo^3-flenili-4!,5,6,7-:tetrahidro~2iH-pirazolo[3,4-c]-pM:dint kapjuk. A termék olvadáspontja acetoníból való átkristályosítás után 227—229 C°. Az étieres arnyaid- 20 gokból a (XLVTI) képletű l-(4-fluor-fenil)-6-(4--metia-fenil)-7-oxo-3-fenil-4,5,6,7-Jtetra!hídro-lH-pirazolo{ 3,4-c]-piridint nyerhetjük ki. 19. példa 25 3,2 g 2,3-dioxo-'6-metitl-fenil-4-propionil-piperidin 25 ml" etanolban képzett oldatát 25 ml -etanolban szuszpenidált 2,15 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrogénkloriddai elegyítjük, maijd 10 ml í.0 etanolban oldott 0,35 g nátriummetoxidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet a 11. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A feldolgozás sorén éterben nem oldható frakcióként a (XLVIII) képletű 3-<etdl-2-(4-fl'uor-fenil)-5-me(til-7-oxo-6- 35 -fenil-4,5,l 6,7-tétrahidro-2H-HpirazolQ[3 1 ,4-c]-pii , idkit kapjuk, amelynek olvadáspontja acetoníból való átkristályosítás után 203—206 £°, éterben oldható frakcióként pedig a (XMX) képletű 3-etil-l-(4-fluor-fenill)-5-metil-7-oxo-6-fenil-4,5,6, 40 7-tetra!hidro-llH-pirazolo[3,4-c]-pÍ!ridint nyerjük ki, amelynek olvadáspontja hexánból való átkristályosítás után 117—119 C°. ^ A kiindulóanyagot az alábbi módon állítjuk elő: 45 50 g -valerolakton, 50 g anilin és 20 g anilin-hidrogénklorid keverékét; lassan 210 C-ra melegítjük fel és 1 óra hosszat &}en a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után először vízzel, majd 3 adagban 100 ml 2%-os vizes ecetsavval 50 mossuk. Mosás után a terméket metálénMoriddal felhígítjuík, szárítjuk és csökkentett nyomáson a metilénkloridos oldatot .bepároljuk. A maradékot derítés közben éterből átkristályosítjuk. Az átkristáilyosítás után 2Kmietil-l-fenil- 55 -pirrolidín-'5-ont nyerünk, amelynek olvadáspontja 55>—-57 C°. A fenti termékből 20 g-ot 250" ml «éterben oldunk ós az oldatot etilmiagnéziuímbromididal kezeljük. (Az etiilmaignéziumibromidiot 24,8 g etil- eo bromid, 5,48 g magnézium, 100 ml éterben való reakciója útján állítatjuk elő.) A reagáltatás során a 2-fenilam.iniO-5-n^hepetanont nyerjük. A kapott termékből 18 g-ot 150 ml benzolban > oldunk és 26 g feáláumkarbanát jelenlétében gg 12,9 g oxaliliklorid-etilésztjerriel reagáltatjuk. A reakció termiéket 120 ml etanolban oldott 5,1 g nátriummetoxiddal elegyítjük. Ekkor az (L) képletű 2,3-ddoxo-6-mietil-l-fenil'-4Hpropionil-piperidint kapjuk. A termék olvadáspontja éterből való átkristályosítás után 141—143 C°. 20. példa y 15 ml etanolban 1,5 g 2,3-dioxo-l-(4^metil-fenil)-4-propionil-pipéiridin:t oldunk. Az' oldathoz 0,7- g frissen kristályosított ési derített, 100 ml etanolban oldott, 48—50 C° olvadáspontú 2-hidrazino^piridint adagolunk. A reakicióelegyet a 7. példa szerint dolgozzuk fel. Az (Ó) képKetű 3-etil-'6-(4-imetil-fienil)-7--OK0^2-(2HpM!dM)-4,5,6,7^etraihidiro-2H-piirazolo[3,4-c]-piridint kapjuk, amelyniek olvadáspontja aeetonból való átkristályosítás után 173—175 C°. Az éteres anyalúgból az (LII) képletű 3-etil-6--(4-metil-fenil)-7-oxcKl-(2-jpiriidil)-4,5,6,7-tetra- -hidro-lH-pirazola[3,4-c]^piridi'nt nyerhetjük ki. 21. példa 1 g 3-etil-6-(4^me, til-fenil)-7-oxo-2-fenil-4,5,6,7--tetra!hidro-2H-pirazola[3,4-c]-piriidint 50 ml éterben felvett 0,09, g liitáuimalumíniumhidriddel redukálunk és a reaikcióeliegyet a 8. példa szerint dolgozzuk fel. Az (Lili) képletű 3-<etil-6-(4-metil-fenil)-2-fenil-4,5,6,7-Jtetrahiidro-2/H-piiiiazolo[3,4-c]-piridint kapjuk, amelynek olvadáspontja pentánból való átkristályosítás után 130'—131 C°. 22. példa 0,025 g hatóanyagot tartalmazó tablettáikat a következő módon állítunk elő: Alkotórészek (100 000 tablettához) -,37 etil-l-(4-flüör-fenil)-7-oxo-6-fenil-4,5,6,7-tetráhidro-lH-pirazolo{3,'4-c]-piridin 2 500 g Tejcukor 23 000 g Kukorieakeiftiényitő 1342 g 2 000 g 289 g Porcukor Sztearinsav Etanol (vízmentes) q. s. Desztillált víz q. s. A hatóanyagot azonos mennyiségű tejcukorral keverjük össze, a keveréket 16 sz. szitán átengedjük és keverőgépbe adagoljuk. A tejcukor maradékát, 770 g kukoricafeeményítöt, porcukrot és sztearinsavat adagolunk még a keverőgépbe és a keveréket 20 pereiig keverésben tartjuk. A kukoricakteményítő 'maradékát hideg víziben szuszpendáljufc, majd 30O0 ml forrpanton tartott vízzel pasztát képezünik. A pasztát a száraz poirtoeverékhez adagoljuk és 1 :1 .arányú etanol-víz 200 ml-es mennyiségével való elkievarés után granulátot nyerünk. A nedves masszát 5 sz. szitán engedjük keresztül, 43 C°-on megszárítjuk és 12 sz. szitán aprítjuk. A 11
