153299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrapeptidszármazékok előállítására

153299 tében, 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. Ha a kiindulóanyagként használt fenilalanin-sziármaziékot valamely só, pl. hidroklori'd alakjában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen valamely tercier bázis, pl. trietilaimin 5 jelenlétében folytathaltjuk le. Az L-triptofán karboxiiját pl. oly módon aktiválhatjuk, hogy Vegyes anhidridet képezünk e vegyületlből valamely sztériküsan gátolt szerves sav, pl. pivalínsav származékával, pl. pivaloil- 10 ^lóriddal, vagy pedig valamely szénsawszármaziékkail, pl. etilkloroíormiáttal való reagáltatás útján; történhet az aktiválás oly módon is, hogy egy aktív észtert, pl. valiamely nitrofenilésztert vtagy klórfenilésztert, pl. p^rdtrofenilészitert vagy 15 2,4,5-jtriklórfenillész1

tert vagy pedig azidot képezünk e vegyületből, vagy pedig valamely kondenzálószert, pl. N,N'-dicikWhexükarbodiiimidlet vagy N,N.'-karbonilHbisz-imidazolt alkalmazunk a vegyület aktiválására. 20 Megjegyzendő, hogy a peptidkémiában a kairboxilcsoport aktiválására adott esetben alkalmlazásra kerülő eljárás a, szóbanforgó aminosav szerkezetétől és a jelenlevő védőcsopart szerkezetétől függ. Így, ha a kanboxilcsoport nem 25 egy .aminosav aszimmetrikus szénatomjához kapcsolódik, vagy pedig ha az aminosav aszimmetrikus szénatomjához kapcsolódik ugyan,, de az. i aminosav aminocsoportja valamely oxíklarbonil-csoportot (—O—CO—) tartalmazó és így egy 30 — O—CO—NH— képletű csoportot képező gyökkel való aeilezés útján van védve, akkor bármely fentebb említett eljárás alkalmazható a karboxitlcsopart aktiválására. Ha azonban a karboxilcsoport az aminocsoport aszimmetrikus 35 szénatomjához kapcsolódik és ennek az aminosavnak az amjnocsoportja oly - csoporttal van védve, amely nem képez —O—CO—NH— csoportot tartalmazó gyököt, akkor a karboxilcsoport aktiválására előnyösen az azid-képzés; mód- 40 szert alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás (2) általános képletű kiindulóanyagainak előállítása során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő L-metionil-L-aszparagil-L-fienilalanm-származékot oly 45 módon állíthatjuk elő, hogy az L-metionin valamely védett származékát L-aszparagil-fenilalanin-amiddal vagy ennek valamely észterével reagáltatjuk, majd a kapott termékből a védőcsoportot lehasítjuk. 50 A (2) általános képletnek megfelelő vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy valamely (5) képletű védett L-triptofanil-L-metionin-szármaaékot — amelyben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerinltivel, a karboxil- 55 csoport pedig a peptidkémiában szokásos eljárások valamelyiklével aktiválva van — a (6) képletű L^szparagil-I^fenilalänin-iamididal, ill. L-naszparagil-L-Hfenilalíalnin-amid-iészterrer — e képletben R jelentése megegyezik a fenti, meg- ßo határozás szerintivel — vagy ennek valamely sójával .reagáltatunk. ' Mindaz, ami fentebb a védett és karbonilcsoportján aktivált L-triptofán-származék és L-metionil-L-aszparagil-L-fenilalähih-amid, ill. e es vegyület észtere reagáltatása során alkalmazandó reakciókörülimiényekről és a karboxilcsoport aktiválási módszereiről mondottunk, értelemszerűen ez utóbbi, kiét peptid között végbemenő/reakcióra is vonatkoztatandó. Az/utóbb említett reakció kiindulóanyagául szolgáló L-triptofanil-L-metionin, oly módon állítható elő, hogy valamely védett L-^triptofan-származékoit egy metionmészterrel reagáltatunk, majd a kapott termék észteresoportját hidrazidcsoporttá, a hidrazádcsaportot pedig azidcsoparttá alakítjuk át az 'e oélra szokásos módszerek alkalmazásával. Az L-aszparagiil-L-fenilalanin kiindulóanyagot ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az olyan (2) általános képletű vegyületek, amelyekben R helyén hidrogénatom áll, oly .módon is előállíthatók, hogy valamely (7) általános képletű védett L-Jtrip-tafanil-L-metionil-L-aszparagil-L-fenilalanin-észtert — e képletben R' alkil- vagy aralkilgyököt képvisel, X jelentése "pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ammóniával reagáltatunk.. A (7) képletű vegyületben R' helyén célszerűen valamely legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilgyök, pl. metil-, etil- vagy tterdbutilgyök, vagy pedig benzilgyök állhat, A reakciót célszerűen valamely • hígítószer'ben, ill. oldószerben, pl. metanolban folytathatjuk le. Az utóbb említett eljárás kiindulóanyagául szolgáló védett észter oly módon állítható elő, hogy valiaimely. (8) képletű védett L-triptofanil-L-Tnetionm-származékot — amelyben X jielentése megegyezik, a fenti meghatározás szerintível és amelynek --karboxilcsoportja a peptiidkémiában szokásos módszerek valamelyike szierint aktiválva van — valamely (9) képletű L-aszpa;ragil-.L-fenilalaninjészterrel — e képletben R' jelentése mégegyezik a fenti megihatá^ rozás szerintivel — víagy ennek sójával reagáltatunk. A reakciókörülmények és a karboxilcsopoirt aktiválására alkalmazandó módszerek tekintetében itt is értelemszerűen alkalmazandó az, amit fentebb az aktivált karboxilcsoportú védeltlt L-triptofánnak az L-metionil-L-aszparagil-L-fenilalanin-amiddal, ill. ennek észterével vagy ezek sójával való reagáltatásá<ra vonatkozólag mondottunk. Ä találmány szerinti eljárással előállítható tetrapeptid-származékok — amint ezt fentebb már említettük — értékes termékek, de egyben maguk is értékes gyógyszerek. E vegyületeket pl. kiindulóanyagként használhatjuk diagnosztikai szerként, ill. gyógyszerként felhiasználhaitó tetrapaptiid-származékok szintézise során. A találmány szerinti eljárással előállítható tetnapeptid-származékok önmagukban is hatásosiák, amennyüben gátolják a gyomor savkiválasztását és így értékes gyógyszerként használhatók fel az embergyógyászatiban, a gyomor- és nyomhélfekélyek gyógykezelése terén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléje tetik; megjegyzendő azonlbarij hogy a találmány. 2