153246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzoesavak farmakológiailag hatásos új amidjainak előállítására
3 153246 4 vá alakítva HNR2 R 3 általános képietű aminnal, alhol R2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatjuk és így készítjük I-et; " A reakció folyamán esetileg képződő sav megkötésére a reakció komponenseként alkalmazott szerves bázis feleslege, vagy valamely tercier bázis, pl. trietilaimin, piridin, vagy alfcáliíhidroxiid, alkáli-karbonát vagy alkáli-hidrogénkarbonát használható. Az amidálási reafedókait előnyösen oldószerben Végezhetjük;. Reakcióképes savszármazékként előnyösen a saivhalogarmideket használhatjuk. A 4-hidroxi-3,5^dimetoxi-benzoesav acilezeslét sav4ialogeniddel, vagy savHanhidriddel végezhetjük, adott esetiben tercier bázis, pl. piridin vagy más savmegkötőszer jelenlétében. Előnyösen használható aeilezésre az ecetsav Vagy benzoesav halogenidjé, vagy anhidridje. Az acil-csoportok eltávolítását savas vagy alkalikus hidrolízissel végezhetjük. A szabadalomban feltüntetett vegyületek farmakológiai haitására jellemző, hogy akut toxici'tásuk alacsony, altató és trankvilláns hatással ^ruern, vagy alig rendelkeznek. Hatékonyan .gátolják az elektromos úton, vagy kemokonvulzív ágensekkel előidézett görcsöket. Így farmaJkológiailag erős antiepileptikus hátásúaknák bizonyulnak anélkül, hogy erős neurodepresszív hatásuk volna. . -Eljárásiunk kivitelezésiét az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 4-n-primér-bexiloxi~3,5-diimetoxi-benzoesav^amid. „A" lépés. 53 g 4-hidroxd-3,5-dímetoxi-benzoesav-m!etilészter, 280 ml acetofenon, 56 g száraz, porított káliumkarbonát és 53 mi n-primér hexil-broimid keverékét 17 órán át 140°-on keverjük. Lehűlés után nucsoljufc, a szürletből az acétoifenont és a hexil-bromid feleslegét vízgőzzel ledesztilláljuk, . és az olajos maradékot éterrel kivonjuk. Az éteres oldatot híg lúggal kirázzuk, az étert ledlesztilláljuk és a miaradékot, mely nyers 4-n-primér-hexiloxi-S.S-idiimetoxi^benzoieísaiv-mietilészter, 360 ml metanol és 36 ml 43%-os kálilúg elegyével 2 órán át forralva hidrolizáljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuuk, a miaradékot 600 ml vízben oldjuk, éterrel kirázzuk, és a vizes-lúgos oldatot megsi&vanyítjuk. A kivált szerves savat klorofonmiinal kirázzuk, a kloroformos réteget izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, és ä szárítószer eltávolítása után az oldatot vákuumban bepároljulk, A maradék 67,85 g 4-n^primér-hexiloxi-3,'5-dimetoixi-!benzoesav. Benzin és aceton elegyéből kristályosítható, op. '111—• 114 C°. „B" lépés. 30 g 4-n-primiér-hexiloxi-3,5-dimetoxi-benzoe• sav és 30 ml tiönilklorid keverékét a gázfejlődés befejeződéséig forraljuk, a tiomlklorid feleslegét vákuumban ledeszitilláljufc, a maradékhoz 30 ml száraz benzolt adunk, és vákuumban ismét bapár óljuk,-a tionil-4doirid teljtes eltávolítása vagy o b) a 4-hidroxi-3,i5-jdimötoxwbenzoesavat 4-es helyzetben airilezzülk, iletive airil-mietilezzük, a nyert 4-iaciloKÍ-3,5-dimetoxi-benzoesava.t, 11. 4-Harü-metoxi-3,5--dimetoxi^ben[aoiesavat közvetle- 10 nül vagy valamely reakcióképes savszármazékká alakítva HNR2 R 3 általános képietű aminnal, ahol- R2 és R 3 jelentésié a fenti, reagáltatjuk, az így nyert savamidiból a 4-es helyzetű acil-, ill. aril-metil-csoportot eltávolítjuk, az így kapott, 15 a csatolt rajzon II általános képlettel jelzett vegyületnék 4-es helyzetű hidroxilcsoportjában a mdrogénatoimot alkilező reakció, segítségével R1 csoportra cseréljük', ahol R1 jelentése a fenti, és így alakítjuk ki I-et; 20 vagy c) a 4-hidroxi-3,5-dimeitoxi-ibenzoesavat köz^ vétlenül vagy valamely reakcióképes savszár- 25 mazékká alakítva HNR2 R 3 általános összetételű aminnal reagáltatjuk, ahol R2 és R 3 jelenítése a fenti, az így nyert, a csatolt rajzon II általános képlettel jelzett vegyület 4-es helyzetű hidroxil-csaportjáfoan a hidrogénatomot .alkilező reakció 30 segítségévei R1 csoportra cseréljük, ahol R 1 jelentése a fenti, és így készítjük I-et. A 4-es .helyzetben szabad hidroxil-csoportoit tartalmazó vegyületek alkilezését úgy végezhetjük, hogy e vegyületeket alkalikus kondenzáló 35 szer jelenlétéiben a megfelelő alkil-jhalogeniddel, alkilszulfonáttal, vagy diialkil-szulfáttal reagáltatjuk. A 47 hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesavait célszerűen úgy alkileZhötjűk, hogy e sav Valamely egyszerű (pl. metil-, etil-, propil-, butil-) 40 észterét reagáltatjuk az alkilező szerrel, majd az észter csoportot savvá alakítjuk. Az alkilezési reakciókhoz alkalikus kóndenzálószerként előnyösen alkáli-hidroxidot vagy alkáli karbonátot használhatunk. 45 Célszerű a reakciót valamely oldó, vagy higítószer — alkáli-hidroxid használata esetén valamilyen alkohol (pl. metanol, etanol, butanól), alkáli-ikarbonát használata esetén pedig valamely keton (pl. aceton, butanon, aoetofenon) — 50 jelenlétében végezni. A 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesiav vagy ész^teréniek arilmetilezését célszerűen arilmetü-halogeniddel, vagy arilmetil-dimetil-fienil-ammómum-ihalogeniddöl Végezhetjük, alkalikus kon- 55 denzálószer jelenlétében. A 4-4airilmetoxi-3,5-dimetoxi-ibenzoesav'amidoikból az arilmetil-csoport eltávolítható savas behatással vagy hidrogenolízisslel. A csatolt rajzon I és II általános képlettel jel- 60 zett savamidok képzése a megfelelő saviakból az amidoik előállítására használt, önmagukban véve ismert módszerekkel történhet. Eljárhatunk úgy, hogy a savak valamely reakcióképes származékát reagáltatjuk az NHR2R 3 összetételű aminnal. ^5 2
