153242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridobenzodiazepin származékok előállítására
153242 zilhalogeniddel a megfelelő o-nitrobenzil-pipekolinsavészterré alakítunk, ezt a nitrocsoport redukciója útján o-iaminobenzil-'pipekolinsavész;teirr>é alakítjuk át, ez utóbbiból azután elszappanosítás és gyűrűzárás útjián kapjuk a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő l,:2,3,,ll,12)12aHhiexa!hidro(4H,6H)pirido[2,l-c][l,4]benzodLazepin-12-on származékot; e képletben R és Rí jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel. A (IV) képletű vegyület •lítiumalumíniumhidridael liefolytatött reakciója útján kapjuk a kívánt (III) általános képletű vegyületet. Az imént leírthoz hasonló reakció-sorozat útján nyerhetjük pipekolinsav-alkilészterékből és .o-nitrabenzoilbalogenidekből a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő 1,2>3,11-12,12a-hexaMdro(4H,6H)pi;rido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-6,12-dion származékokat; e képletben R ós Rí jelentése ugyancsak megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel. Az így kapott vegyületek lítiumalumíniumhiidriddel történő redukciója útján ebben az esetben is a (III) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagokhoz jutunk. E leírásban a „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezés önmagában, vagy a „rövidszénláncú alkoxicsoport" kifejezéslben oly telített egyvegyértékű alifás csoportokra terjed ki, amelyek az alábbi általános képlettel jellemezhetők: — e" képletben m 6-nál kisebb egész számot jelerit; ilyen csoportok példáiként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, butil-,. izobutil-, n-iaimi'lstb. csoportok említhetők. Ha a fenti láltalános képletekben R, ill; Rr helyén halogénaítom áll, akkor ez klór-, brórn^ vagy jódaítóm lelhet. E helyettesítők előnyösen a 8- vagy ^helyzetben állhatnak. A találmány nemcsak a fentiekben meghatározott piridobenzodiazepin-származékok szabad bázis alakjaiban történő előállítására terjed ki, hanem a gyógyszerészeti szempontból elfogadható nenvtoxikus addíciós sók előállítására is; ez utóbbiak pl. az alábbi szervetlen vagy szerves savakkal állíthatók elő a szokásos módszerek szarint: halogénhidrogénsavak, különösen sósav és brómhidrogénsav, továbbá 'kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, almasav, akonitsav, ftálsav vagy borkősav. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek előállítási módját közeleibbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra 'korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A példákban alkalmazott nomienklattura számozási rendszerét a csatolt rajz szerinti (VI) képlet- szemlélteti; eszerint az alapvégyület elnevezése : 11-amino-l ,2,3,11,12,12a-hexahidro(4H,6H)piri do[ 2,1-c] [ 1,4]ibenzodiiaziep in. 1. példa: l,2,3,4,6,12a-hexiahidro(4H,6'H)piridot2) l-c][l,4]benzodiazepin-12(llH)-on. 5 24 g N-i(o-amino-benzil)-pipekolinsay-etilésztert 300 ml 3 n sósayoldatban oldunk és áz oldatot 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott sárga sűrű oldatot lehűtjük, 10 szűrjük és 10 pH-értékre állítjuk. A kápződött kristályos csapadékot Büohner-szűrőn "összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon 70%-os termelési hányaddal kapott l,2,3,4,6,12aHhexahidro-pirido[2,l-15 -c] [l,4]benzodiazepin-12(l lH)-on 182—183°~on olvad. A szabad bázist feleslegben levő etanolos sósavoldattal kezeljük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott maradékot pedig éiter-20 bői, etanolból vagy 5 n sósavoldatból átkristályosítjufc. Az ily módon kristályos alakban kapott hidroklorid 250° feletti hőmérsékleten olvad. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő 25 kiindulóanyagok az alábbi módon állíthatók elő: a) N^(o-nitrobenzil)-(pipekolinsav-etiíészter. £0 31,4 g pipekolinsav-etilésztert (fp. 14 mm Hgoszlop nyomás alatt 93—95°) 200 ml száraz to^ luolhan oldunk. Az oldathoz 32,0 g káliumkarbanátot adunk, majd *34,3 g o-nitrobenzilklorid 150 ml száraz toluollal készített oldatét csepeg-35 tétjük lassan, keverés közben hozzá. A hozzáadás befejezése, után az elegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűlés után kehelypohiárba töltjük át és 3 n sósavoldat feleslegét adjuk hozzá. A fcáliumfcarbonát 40 elbontása után a két fázist extraiháló lombikba visszük át, a sósavas fázist elkülönítjük és a toluolos fázist 3 n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített sósavas oldatot etilacetáttal mossuk és nátriumhidiroxidoldattal 10 pH-értékre állít-45 juk. A kivált olajszerű terméket kloroformmal felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, A maradék vákuumidesztillációja útján 43 g mennyiségben 50 kapjuk- a kívánt közbenső terméket, sárgás színű olaj alakjában; a termék 0,35 mm Hg-oszlop nyomás alatt 150—il'52b -on forr; n 23 D = 1,5266. 55 b) N-(o-aminobenzil) -^pipekolinsav-etilészter. 33,0 g N-ío-nitrobenzilJ-pipekolinsav-etilésztert 500 ml etanolban oldunk': és szobahőmérsékleten, légköri nyomás alatt, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvett mennyisége 60 2350 ml. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldószert pedig vákuumban 'elpárologta tjük. A maradékot vákuumban desztillálva 24,7 g menynyiségben kapjuk a kívánt közbenső terméket, amely 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt 146— 65 147°-on forr; n^o = 1,5392.. 2
