153242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridobenzodiazepin származékok előállítására
5 153242 5 A fenti példában leírthoz hasonló eljárással állíthatók elő a megfelelően helyettesített o-nitrotoenzilhialogenideklből kiindulva,, az alábbi további hasonló vegyületek is: 5 8-klör-l,2,3,ll,12,12a-hexahid:ro(4H,6H)piíido-[2,l-c][l,4]benzodiazíapin-12-on, op, 224—225°, 8^mefoxi-l,2,3,l;l,12,12a4iexahidro(4H,6H)pMdo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on, op. 205—206°, 8-metil-l ,2,3,11,12,12a^hexanidro(4H,6H)pi;rido- 10 [2,1 -e] [ 1,4] benzödiazepin-4 2-on, 9-Mór-l ,2,3,11,12:, 12aHhexahidrO(4H, 6H)pirido:[2,l-0[l',4]benzodiazepin-12-on, op. 182—183°, 8,9-dimetoxi-l ,2,3,11,12,12a4iexaíhidro(4iH,6H)pirid0[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on,- op. 203— 15 204°, 8,9-dimetU-l,2,3,ll,12,12a-hexaíhidro(4H,6H)piirida[2,l~c][l,4}benzadiazepm-12~on, op. 229— 230°, •'-.• 20 2. példa: . 8^klór-l,2,3,ll,12,12iaHhexahidro(4H,6H)pirido[2,l-c][l,4]benzodiazepin. 25 0,7 g lítiumalumíniumihiriridet 30 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk a 2 g 8-klór-l,2,:3,l! l,12,12a-bexahidro- 30 (4H,6H)piridot2,l-c][l,4]íbenzodiazepin-12-.on 100 ml tetrahidirofunánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a lítiumialurm'niumhidrid feleslegét atilacetát hoz- 35 záadásával elbontjuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot bőséges mennyiségű 3 n nátriumhidröxidoldattal kezeljük. Az elegyet • kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes 40 nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban mentesítjük az oldószertől. A maradékot, amely magától kikristályosodik, ciklohexánból átkristályosítjufc. A kapott termiek 125—126°-on olvad. A fenti példában leírt eljáráshoz hasonló mó- 45 don állíthatók elő az alább felsorolt további hasonló vegyületek is: 9-métoxi-l,2,3,ll,12,l!2a-hexahidra(4H,6H)-piirido-[2,l-c][l,4]l benzodiazepin, op. 104—05 r , 50 8^metil-l ,2,3,11,12,12íaJhexahidró(4H,6H) pirido-P.l^cp^jbenzodiazepin, op. 119—120°, 9rklórr-l,2,3) ll,12,12a-hexahidroi(4H,6H) I pirido[2,l-c][l,4]benzDdiaziepin, op. 131—132°, 8,9-dimetoxi-l,2,3,ll,12,12a-ihexahiäro(4H,6H)- 55 pirido[2,l-c][l,4]benzodiazepin, op. 116—117°, 8,9-diinetil-l,2,3,11, 12,12a-hexaíhidro(4H,6H) -pirido{2,l-c][l,4]benzodiazepin. 3. példa: í - 60 8-klór-l 1-nitrozo-l ,2,3,11,12,12a-hexahjdr o(4H,6H)pirido[2,l-c]i [l,4]benzodiazeip1n. 14,5 . g . S-iklór-ll-nitrozo-l.S.Svl^^j^a-hexahidiro(4H,6H)pirido[2,l-c][l,4]i benzodiazepint 44,8 gs ml tömény sósav és 106 ml víz elegy ében oldunk. Az elegyet keverés köziben 15° hőmérsékletre hűtjük. Azután 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,4 g nátriumnitrit 30 ml vízzel készített oldatát. A realkcióelegyet további 2 óra hosszat keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 2 n nátriumkarboniátoldattal meglúgosítjufc. A reakicióelegyet kloroformmial extaaháljuk, a kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolj uk. A maradék lehűléskor kikristályosodik. Hexánból történő átkristályosítás után 104—_ 105°-on olvadó terméket kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók: elő az alább felsorolt vegyületek is: 9-metoxi-11 -nitrozo-1,2,3,11,12,12a-<hexahidr o -(4H,6H)pir idoi[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin, fp. 174—175°/0,0i5 mm Hg, 8-mieitl-ll-nitroziot-l, 2,3,11,12,12a-hexahidro(4H,6H)piridoi[2,1-c] [1,4] benzodiazepin, fp. 172—174Q /0,02 mm Hg, 9-klór-<ll-nitiroZiO-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H,6H)piril do[2,l-c][l,4]benzodiíazíepin, fp. 190—192°/0,1 mm Hg, 8,9-dimetoxi-ll-nitrozíO-l,2,3,ll l,r2,12a-hexahid;ro(4H76H)pirido[2, l~c] [ 1,4] benzodiazepin, op. 96—97°, 8,9-diimetil-l 1-nitrozo-l ,2,3,11,12,12a-hexahidrc(4H,6H)pirida[2,l-c]{l,4]benzodiazepin, op. 62—63°. 4. példa: 8-metil-l 1 -aimimo-1,2,3,11,12,12a~hexahidro(4H,6H)pÍ!rijdo[2,l-c][l,4]benzöidiaaepin. 3.8 g cinkport 15 ml vízben szuszpendálunk és 2,45 g (0,01 m,ól) 8-metil-l 1-nitrozo-l,2,3,11-12,12a-hexahÍ!dro(4H,6H)pirido[2,l-c][l,4]benzodiazepint 6 ml ecetsav és 6 ml víz elegyéfoen külön feloldunk. Ez .utóbbi oldatot 10° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a vizes cinkport-szuszpenzióhoz. A reakcióejegyet szobahőfokon további 1 óra hosszat keverjük, majd 5 percig vízfürdőn 'melegítjük, azután leszűrjük és a cinkport vízzel utánaímossuk. A szüredéket lehűtjük, 3 n nátriumhidroxidóldattal mieglúgosítjuik és kloroformmial extrahárjuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szá-, rítjük, szűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradék lehűléskor kikristályosodik!. Petroléter és éter elegyéből történő át' kristályosítás után a termék 83—i84°-on olvad;. A szokásos módon előállított és etanolból átkristályosított higroszkópos monohidroklorid olvadáspontja 158—160°. 5. példa: 9-metőxi-l 1 -amino-1,2,3,11,12,12a-hexahidi r o(4H, 6H) piiido![2,1 -c] [1,4] benzodiazepin. 1.9 g. cinkport 8 ml vízben szuszpendálunk, 1,8 g 9-metoxi-ll-nitrozo-.l.,2,3,ll,12,12arhexa-3
