153241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridobenzodiazepin-származékok előállítására
7 153241 8 oldat és 25 ml alkohol elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót vízfürdőn 5 percig hevítjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a raáiradlékhoz 150 ml 3 n sósavoldatdt adunk.'Az elegyet 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd niátriumkarbanátoldattal meglűgoisítjuuk, kl'Oirofoirmimal extraháljük és a kloroformos kivonatot vízmentes niátriumszulfaton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kikristályosodott maradékot etanolból átkiristályosítjuk. Az így kapott termék 255—256°-ori olvad. • c) 8,9-dimetaxi-l,2,3,11,12,12a^hexahiriro-{4H,&H)^piriido[2,il-c] [l,4]benaodiiazepin. 7 g 8,9-d:imetoxi-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro-i(4H,-6H)-piiridof2,l-c][l,4]!benzodiazepin-6,12-diont 500 ml fetrabidrofunáMban oldunk. Az oldathoz, kis adagokiban 3 g lítiemalurníniumhidridet adunk. Az elegyet beverés közben 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, marjd vákuumban bqpárüljufc. A maradékot hűtjük és 3 n nátriumhiidrbxidoldattal hidrolizáljuk. A kapott oldatot kloroformmal éxtralháljuk és a kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 'majd leszűrjük. A szüredéket vákuumban bepakoljuk; a maradék kikristályosodik. Petroléterből történő átkristályosítás után 116—117°on olvadó termieket kapunk, d) 8,9-diimetoxi-ll-nitrozo-l,2,3,ll,12,12a-he;xahidro'-(4H,6H)-.pirido(2,l-c][l,4]benzo- . diazepam. 2,62 g 8,9-dimetoxi-l,2,3,ll,12,12a4iexahid'ro~(4H,6H)-pimdo{2,l-c][l,4]bemzodiazepint 2 ml tömény sóisaiv ós 4 ml víz elegyében oldunk. Az elegyet keverés közben, 10° hőmérsékletre hűtjük le, marjd i5 perc alatt hozzáadjuk 0,7 g nátriummtrit 2,5 ml vízzel készített oldatát:. A reaikcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, majd 2 n natriumkarbonátoldalttal meglúgosítjuk, Kloroformmal extraháljuk a reaikcióelegyet, a kloiroforimos kivonatóit vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban beipároljuk. A maradék hűtés hatására; kikristályosodik. Izopropanolból történő átkristályosítás után a termék 96—97°ion olvad. A hidrokloirid olvadáspontja (etanolból) 193—194°. 5. példa: 8,9-dimetiil-ll-nitrozo-l,2,3,ll,12,12a-hexahiidr()-(4H,6H)-pirida[2,l-c][l,4]benzodiazepin, 3,5 g 8,9-dimetil-l,2,3,ll,12,12aHhexahidro-(4!H,6H)-piirÍ!db[i2,l-c][l,4]benzodiiaíZepint, amelyet a 4. példában leírt eljárással állíthatunk elő, 3 ml tömény sósav és 6 ml víz elegyében oldunk és az elegyet keverés közben 10° hőmérsékletre hűtjük le. Ezien a hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadjuk 1,1 g nátriumniítrit 3,8 ml vízzel készített oldatát. A reaikcióelegyet további 2 óra 'Hosszat keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, kloroformmal extraháljük, a kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szántjuk, szűrjük lés vákuumban bepároljuk. A maradé-5 kot niátriumkanbonátoldatban oldjuk, kloroformmal extraháljük, a kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban böp&roljuik, Lehűtés és hexán hozzá aidásia után a termék kiikristályoisodik. Ciklo-10 hexánból átkristrályosítva, a kapott termék olvadáspontja 62—63°.. 6. példa: 15 8-metiWl-nitrozo-l,2,3,ll,ll 2,12a-hexahidro-(4, H,6H)-piriido[2,l-c][l,4]benzodiaz!epin. a) Etil-N-, (5-imetil-2-nitrobenzoil)-pipekolinát. 20 8,5 g (0,05 mól) 5Hmetil-2-nitrobenzoesavat 300 ml benzolban oldunk és a kapott oldathoz 9 g tionilklorid 50 nil benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 8 óra hosszatv forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szirup-25 sűrűségűre pároljuk be. A maradékot 100 ml benzollal felvesszük, ismét szirupsűrűségűre pároljuk ibe, majd ezt a, maradékot 200 ml száraz toluolban oldjuk. Az oldathoz 15,7 g etilpipekolinát 100. ml toluollal készített, oldatát adjuk. £0 Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk Yisszatfolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és szűrjük. A toluolos szüredéket vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban mentesítjük az oldószertől. A maradékot nagyvákuumban 25 desztillálva, 10 g sárga színű olajszerű terméket kapunk, amely 0,05 mmHg-rOiszlop nyomás alatt 190—1910 -on forr. b) 8-métil-l,2,3,ll,12',12ai-hexahidro-(4H,6H)-40 -pirido{2,l-c][l,4]benzodiazepin-6,12-dion. 10 g etil-N-(5~metil-2-nittrobenzoil)-pipekoliná-^ tot 175 nil etanolban oldunk és szohahőfokon, légköri nyomás alatt, Ra:ney-nikkel katalizátor 45 jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szüredéket vákuumlban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 6 g sárga színű olajszerű terméket kapunk, amely 0,2 mm Hg-oszlop 50 nyomás alatt 215—217°-on forr, némi bomlás közben. Ezt az olajszerű terméket 100 ml 3 n sósavoldatban szuszpendáljuk és 2 napig állni hagyjuk. A kapott oldatott .nátriumhidroxidoldattal 55 meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljük, a kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk be. 3 g terméket kapunk, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 242'—243°-on olvad. 60 c) 8-metil-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro-(4H,6H)-piridö(2,l^c][l,4]be:nzodiazeipin. 'i 10 g 8-metil-l,2,3,11,12,12a-hexahidro-(4H,0H)-65 -pirido:[2,l-c][l,4]benzodiiazepm-ß,12-diont 1200 4
