153240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzomorfán-származékok előállítására
13 Ugyanezt a terméket oly módon is előállíthatjuk, hogy 1,92 g 2'-acetoxi-2-metil-5-fianil-6,7-benzomorf án 30. ml kloroformmal készített oldatához keverés köziben, fél óra alatt hozzáadjuk 0,76 g brómoián 15 ml kloroformimal 5 készített oldatát. Az elegyet azután 3 óra hoszszait forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékhoz 25 ml 6%-os sósavat adunk, 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd forrón 10 leszűrjük és a szilárd terméket igen kis menynyiségű »metanolban oldjuk, majd ezt az oldatot eredeti térfogatának 1/3-ára bepároljuk. A képződött kristályokat elkülönítjük és megszárítjuk; ily módon is 2'-hidroxi-2-karbamil-5- 15 -f• enil-ß, 7-benzom oirf ánt kapunk. Előállíthatjuk azonban ezt a terméket még oly módon is, hogy 1,00 g (3 millimól) 2'-aeeitoxi-5-fenil-2-tiano-6,7-bmzomorfán és ' 20 ml 48%-os brómhiidrogénsav elegyét 16 óra, hosz- 20 szat forraljuk visszaifolyaitó hűtő alatt. Ily módon tiszta oldatot kapunk, ezt azután híg anmóniumhidroxid^oldat hozzáadásiával hirtelen lehűtjük. A levált szilárd terméket elkülönítjük, majd dimetilszulfoxid, aceton és víz ele- 25 gyéből háromszor átkristályosítjuk. Az így kapott 2'4údroxi-2-fcarbamil-5-fenil-6,7-benzo>morfán olvadáspontja 281—284°. 16. példa 30 2-hidroxi-2-j kíarbamil-5-(pHhidroxifenil)-6,7-benzamorfán-hidrobromid a) l-mietil-4-(p-hidroxifénil)-l,2,5,6-tetrahidro- 35 piridin 350 g (3,1 mól) fenol és 391 g (3,1 mól) 1--mjetil-4-piperidon 1800 ml jégecettel készített oldatát visszafolyiató hűtő alaltt forraljuk és 40 eközben 5 óra hosszat vízmentes hidrogénklorid-gázt fúvatunk az 'elegybe. A reakoióelegyat keverés közben 2 napig hűtjük, majd „ 600 ml oldószert párologtatunk el belőle. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük és a 45 terméket ecetsavval, majd kloroformmal mossuk. Ily módon l-metil-4-(p-;hidroxifenil)-l,2,5, ß-tetraihiidropiridin-hidrokloriidot kapunk, amely 265-^266°-on olvad. Ezt a terméket 800 ml forró vízben oldjuk, majd nátriumklairbonáttal 50 semlegesítjük. A szuszpenziót éjjelen át keverjük, majd leszűrjük és a termieket vízzel mossuk. Az így kapott l-caetil-4-(pHhiidroxifenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin 206—207°-on olvad. 55 b) l-mjetil-l-(l p-metoxi | benzil)-4-(p-!hid!roxifenil)-1,2,5 iö-itetrahidropiridiniumklorid 94,5 g (0,5 mól) l-!metil-4-(p-hidr!0xifenil)-l, 2,5,6-tatrahidropiridin 3000 ml aoetonnal készí- 60. tett szuszpenziójálhoz forralás köziben hozzáadunk. 86,4 g (0,55 'mól) p-metoxibenzökloridot. A szuszpenziót 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd éjjelen át keverjük és a terméket 1500 ml absz. etanolból átkris- 55 14 tályosítjuk. Ily módon l-nne(tjil-l^(p-meftiotxibenzil)-4-(p-hidroxifeni il)-1 l,2,5, | 6-tetrahidropiridiniumkloridoit kapunk, amely 233—2i34°-on olvad. c) l-metil-2-(p-metoxibe!nzil)-4-(p-hidroxifenil)-1,2,5,6-tetirahidropiridin-hidrobramid 0,84 g káhumaimid 1200 ml cseppfolyós ammóniával készített oldatához 20' perc alatt hozzáadunk 121 g (0,35 mól) Í-!metil-l-(p-mietoxibenzil)-4-'(p-hidroxií enil)-1,2,5,6-tetrahidropiridiniumkloiridot. A kapott vörös színű oldatot 40 percig keverjük, majd a káliumamid feleslegét 8,4 g amnaóniumklorid hozzáadásával elbontjuk és a cseppfolyós ammóniát elpárologni hagyjuk. A maradékot 200 ml vízben szuszpandáljuk és tömény sósavval koingovörös papír indikátorra megsavanyítjuk, Ezután a szuszpenziót 200 ml éterrel extraháljuk és a vizes fázist tömény amimóniumhidroxiddal fenolftalein-papír indikátorra meglúgosítjufc. A kapott gumiszerű termék szuszpenzióját jégeoettel extraháljuk és a kapott kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban 300 ml térfogaitra bepároljuk. Ehhez a koncentrátumhoz 630 ml 0,56 n etanolos brómhidrogénsav-oldatot (0,35 mól) adunk. A kapott szuszpenziót 2 óra' hoszszat szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat jégfürdőfoen hűtve keverjük. Ezután a képződött terméket leszűrjük, '2000 ml metanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk. Ily módon lJmetil-2-(p-metoxibenzil)-4-(p-hidroxifenil)-l,2» 5,6-^tetraihidropi:ridin-hidrobromidot kapunk, amely 228—22;9°-an olvad. d) 2'-hidroxi-2-metil-5-(p-^hidroxifeml)-6,7--benzomorfán-hidrobromid 740 ml 48%-os brómhidirogénsiavat hozzáadunk 73 g (0,19 mól) l-metil-2-(p-metoxibenzil)-4- (pHhidroxif enil)-*! ,2,5,6-tetirahid:ropi:ridin-hidrobromidhoz. A szuszpenziót 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő-alatt, majd lehűtjük, szűrjük, a terméket metanolból átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 2-metil-2'Hhidroxi^5-(p-hAdroxifenil)-6,74>enzomorfián-hidrobromidot kapunk, amely 329— 330°-on olvad!. ' A szabad bázis mintáját oly módon állíthatjuk elő, hogy a fenti módion kapott hidrobromidet vízben oldjuk és az oldatot ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A bázis 291—293°-on olvad. A szabad bázis további mennyiségeihez juthatunk, ha a reákcióelegy szüredékét semlegesítjük. e) 2'-a'oetoxi-2-imetil-5-(p-acetoxifienil)-6,7-benaomorfán 100 ml eoetsiavanhidridhéz hozzáadunk szabad bázis alakjában 10,0 g 2nhádrpxi-2-metil-5-(p^hidroxifenil)--6,7-benzcimorfánt. A kapott oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató' hűtő alatt, majd lehűtjük és vákuumban szárazra 7
