153240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzomorfán-származékok előállítására

11 153240 12 b) l-metU-l-Íp-ímetoxiibtenzllJ-áXÍ'p-klóríenü)-1,2,5,6-tetraihid

tropiridiini

,

u

i

m,kl'Orid 9,12 g p-metoxilbenzilklarid 10 ml acetannal készített oldatát hozzáadjuk 9,06 g l-metil-4--(p-klórfenil)-l,2,5,&-tetraMdropiridin 30 ml acetonnal készített oldatához. Az eiegyeb fél óra hosszait forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben, majd lehűtjük és szűrjük. Az ily módon kapott kvetemérsó olvadáspontja 194—195,0°. c) 1 -metil-2- (p-metoxibenzil)-4- (p-klórfenil) --1,2,5,6^tetrahidropiiridin-hidrobronmd 5,50 ml ,2,00 n fenillitium-oldatot oxigénimentes száraz nitrogénlégkörben hozzáadunk 3,30 g frissen szárított (80° hőmérsékleten, 0,1 mm Hg-oszlop nyomás .alatt) l-metil-l-(p-metoxibenzil)-4-(p-íklÓ!rfanil)-l,2,5,6-tetrahidropiridiniumklorid 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójálhoz. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyaitó hűtő alatt nitrogénlégikörben, majd lehűtjük, 50 g jeges vízbe öntjük és az elkülönített éteres fázist 50—50 ml 2 n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az így kar. pott olajszerű Mdroklarid-fázist itömény vizes ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk, majd etiléiterrel extránáljuk. Az éteres kivonatot vízr zel egyszer mossuk, vízmentes mjagnéziuimszulfáton derítés közben szárítjuk ós bepároijuk. Az így kapott olajszerű maradékot acatonban oldjuk és addig adunk hozzá brómhidrogéngázt, míg az oldat kongovörösre savanyú reakciót nem mutat. Egyenlő térfogatú éter hozzáadása után az oldatát lehűtjük. A képződött szilárd termeket szűréssel elkülönítve, 1-metil-2-(pHmetoxibenzil)-4-(p-;

klórfenil)-l,2{,5,6'-iteitrahidropiridin-hidrobromidot kapunk, amely 172— 178°-on 'olvad. Etanol, aceton és éter 1:1:3 arányú elegyéből történő ismételt átkristályosítás után a termiek 181—182° olvadáspontot mutat. d) 2'-lhidrqxi-2-metil-5-(p-klórfenil)-6,7--benzomiorfián 8,72 g l-nietil-2-(p-metoxibenzil)-4-(p-J

klórfenil)-l^jSj'ß^tetrahidropairidiiin^hidroibromid és 131 ml 48%-os brómhidrogénsav elegyét 19 óra hosszat forrajjjuk visszafolyaitó hűtő alatt, élénk keverés, közben. A még forró oldatot óvatosan beleöntjük 140 ml hideg tömény vizes ammóniaoldat és jég elegyébe. 1/2 órai állás után a lúgos elegyet leszűrjük, a szüredéket metanolban oldjuk iés aktívszénnel derítjük az oldatot. A metanolos oldatot azután eredeti térfogatának 1/3-ára pároljuk be és a maradékot elkülönítve megszárítjuk. Ily niódon 2'-hidroxi-5--(p-klórfeml)-2^miatil-0,74benzamorfánt kapunk, amely 272^—274°-on olvad. e) 2'-acetoxi-2-metil-í5-(p~klórfenil)-6,7--benzomoirfán 1,02 g 2'-hidroxi-2-metil-5-(p-klóirfenil)-6,7--benzomorfán 7,00 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1 óra hosszat hevítjük 100° hőmérsékleten,, majd 30 ml hideg vízibe öntjük és 50%-os vizes káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet éterrel gyorsan extraháljuk, 5 az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot izopropüéter és petraléter 2 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 2'-iacetoxi-2-metil-5-(p-klórfienil)-6,7Jbenzamorfánt kapunk, amely 113—114°on olvad. További át-10 kristályosítás hatására a termék olvadáspontja 115—117°-ra emelkedik. f) 2'-aoatoxi-;2-<ciano-5-(p-klórfenil)j6,7--beinzomorfán 15 1,07 g brómeián 40 ml kloroformmal készített 'Oldatához 1 óra alatt hozzáadjuk 3,00 g 2'-iaiQetood-2Hciiano^5-(p-kllorf'eniil)-ß,7-benz!Oinorfán 80 ml kloroformmal készített oldatát, Az 20 elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot 25 ml etanollal eldörzsölve 2 '-iacetoxi-2-eianoH5-(p-klórf enil)-6',7-benzomorM fant kapunk, amely 168—170°-on <olvad. Eta-25 nolból történő átkristályosítás hatására az olvadáspont nem változik. g) 2 '-hidroxi-2-kaiiboxamido-5- (p-klórfenil) --6,7-benzomorfán £0 1,36 ml 6 n náMumhidroxid-oldaitot szobahőmérsékleten lassan, keverés közben hozzáadunk 2,40 g 2'-a!oetoxi-2-ciano-5-(p-klórfenil)-6,7-benzomorfán, 2,34 ml 30%~©s hidrogénper-35 oxid és 40 ml etanol elegyéhez. Exoterm reakció következik be, aminek hatására a reaikcióelegy hőmérséklete kb. 15°jkal emelkedik. Ezután a reákcióelegyet 3 óra hosszat 55° hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban kis1

térfo-40 gátra pároljuk be. A [maradékhoz vizet adunk, a képződött csapadékot leszűrjük, megszárítjuk és etilacatátból átkrisitályosítjuk. Ily módon 2'--hidroxi^2-karboxamido-5-(p-!klórfenil)^6,7-benzomorfánt kapunk, amelynek olvadáspontja 45 170—177°. 15. példa 2'-hidroxi-2-j

karbamjil-5-fenil-6,7-benzamorfán 50 9,0 g 2'-aoeitoxi-2-eiano-5-fenil -6,7-benzomorfán, 9,7 ml 30%-os Mdirogénperoxid és 30 ml etanol elegyéhez lassan, keverés és külső hűtés közben 5,6 ml 6 n vizes nátriumhidroxid-olda-55 tot adunk, imiiközben a reakcióelegy hőmérsékletét 35—40°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a hű tófürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3,5 óra hosszat 50'—60° hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A képződött szilárd ter-60 méket szűréssel elkülönítjük és. vízzel mossuk. Azután etanollal imossuk, majd megszárítjuk a terméket; ily módon 2'-hidroxi-2-kar1

bamil-5--fenil-i6,7-benzoimorfánt kapunk, amely metanolból tönténő többszöri átkristályosítás után 65 292—294°-on olvad. S