153233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo(5,4-d)tiazolok előállítására
7 153233 8 Különösen használatos optikailag aktív savak a borkősav D- és R-formái,"a di-o-toluil-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámfor-szulfctosav és a kinasav. A szétválasztást például olyan módon végezhetjük, hogy a kapott tiszta racemátöt egy optikailag aktív oldószerből .átkristályosítjuki!<-A -két íscntipód ; közül a hatékonyabbat célszerű elkülöníteni. Az új vegyületek gyógyászati készítmények alakjában' iá'felhasználhatók, amelyek e vegyületéket szabad alakban, vagy adott esetben sóik alakjában - tartalmazzák, ' enterális,'" parenterális vagy topikális adagolás céljára' megfelelő, szerves vagy szervetlen, szilárd .•. vagy folyékony gyógyászati' • hordozóanyaggal együtt. Hordozóanyagként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak; ilyen anyagok például a víz, a zselatin, a laktóz, a keményítő,; a < sztearilalkphol, a. magmézium-szteairát, a taJkuni, növényi olajok, betn-Zilalkoholok, gyanták, propilénglikolok, vazelinek, a koleszterin és egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények lehetnek 'például tabletták, drazsék, kapszulák, kenőcsök; oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott' esetben a • kiszerelt anyagokat sterilizálhatjuk és/vagy azok segédanyagokat, így konzerváló-,, stabilizáló^,' nedvesítő- Vagy émulgálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, vagy az ozmozisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy pufferekét tartalmazhatnak. Egyéb értékes gyógyászati anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. ' : A találmány szerinti új vegyületek az állatgyógyászatban, is felhasználhatók, például a fentebb megnevezett alakok egyikében, vagy pedig takarmányanyagok alakjában vagy az állati; takarmány adalékanyagaként. Ilyenkor a szokásos szaporító- és .hígítóanyagokat, ill. takarmányokat használhatjuk.. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák segítségével közelebbről ismertetjük:- •'-; ..-'",'•... '. ;. 1. példa ......... 1,9 g nátriumiból és 500 ml alkoholból, előállított nátrium-etilát-oldatba 13 g 2,5-bisz-(p-h"idroxi-fenil)-tiazolo(5,4-d)tiazolt viszünk . be. A nátriumsó képzése/ céljából: a'.'rendszert fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 13 g. béta-dietil-amino^etil-jkloridot, 4 órán át forraljuk, majd lehűlés után a. kivált terníéket leszivatjufc. Sok forró alkoholból való átkristályosítás után. sárga kristályok alakjában kapjuk a VIII képletű 2,l5-foisz-.[p-(toéta~di.etil-amino-etoxi)-f enil] -tiazo:10'(5,4~d)tia2olt;s 173— 174 C° olvadásponttal. , : ;..,', >... , , .• A bisz-hid'roklariídoit szokásos módon állíthatjuk elő; ez a termék bomlás köziben 295 C°ron olvad. ' ; • • ; A kiindulási termiekként használt 2,5-bisz-(p-hi'droxi-fenil)-tiázolo(5,4-d)tiazolt. úgy állítjuk elő, hogy 13,8 g ditio-oxamid és 34,2 g p-hidroxi-benzaldehid 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 15 órán át melegítjük 170 C°os fürdőben; olvadáspont kb. 360 C° (bomlás közben). 2. példa 2 g nátriumból és 500 ml alkoholból előállí-10 tott nátriumHalköholát-oldatba beadagolunk 14 g 2,5-bisz-(p-hidroxi-fenil)-tiazolo(5,4Hd)tiazolt. A nátriumsó képzése céljából a rendszert fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 13,4 g l-dimetil-amino-2-klór-pro-15 pánt, 4 órán át forrásban tartjuk, majd lehűlés után a kivált sót leszivatjuk. A szüredéket kb. 100 ml-re betöményítjük és a kivált csapadékkot leszivatjuk. Sok forró alkoholból végzett átkristályosítás útján sárga kristályok alakjá-20 ban 2,5-bisz-[p-(béta^dimetil-aminoHalfa-metil-etoxi)-fenil;]-tiazoloí(5,4-Hd)tiaz!olt kapunk (IX kelet), 181—182 C° olvadásponttal. A bisz-hidroklarid kb. 300 C°-on olvad, bomlás közben. 3. példa 1,65 g nátriumból és 500 ml alkoholból előállított nátrium-alkioholát-oldiatba beadagolunk IQ 11,4 g 2,5-bisz-(o-hidroxi-'fenil)-tiazolö(5,4-d)tiazolt. A nátriumsó képzése céljából a rendszert fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 11,5 g béta-dietil-amino-etil-kloridot, 4 órán át forraljuk, lehűlés után a 35 kivált terméket leszivatjuk és vízzel többször mossuk. Sok forró alkoholból végzett átkristályosítás után az X képletű 2,5-bisz-[o-(béta-idietil-amino-'etoxi)-fenil]-itiazolo(5,4-d)tiazölt kapjuk sárga kristályok alakjában:, 148—149 C° 40 olvadásponttal. A bisz-hidraklorid bomlás közben 255 C°-on olvad. A kiindulási termékként használt 2,5-i bisz-(o-hidroxi-fenil)-tiazolo(5,4-d)tiazolt úgy állítjuk elő, hogy 24 g ditio-oxamid és 48,8 g szalicil-45 aldehid 150 ml dimetil-f ormaimiddal készített oldatát 15 órán át hevítjük 170 C° hőmérsékletű, fürdőben; o,p.: 300—301 C°. 50 4. példa 1,65 g nátriumból és 500 ml alkoholból előállított nátrium-alköholát oldatba beadagolunk 16,2 g 2,5-bisz-(2-hidroxi-3,'5-diiklór-fenil)-tiaz:0-55 lo(5,4-d)tiazolt. A nátriumsó kialakítása céljából a rendszert fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 11,5 g béta-dietil-amino-etil-kloridot, 4 órán át forraljuk, lehűlés után a kivált terméket leszivatjuk és víz-60 zel többször mossuk. Nagyon sok forró alkoholból végzett átkristályosítás után sárga kristályok alakjában a XI képletű 2,5-bisz>-[2-(béta-dietil-amino^etoxi)-3,5-diklór-fenil}-tiazoIo(5,4-d)tiiazolt kapjuk 165—167 C° olvadásponttal. A 65 bisz-hidroklorid 350 C°-on még nem olvad meg. 4
