153214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázisosan helyettesített pszeudoindolszármazékok előállítására
/ Í532Í4 5 6 A találmány értelmében előállított I általános képletű vegyületek kívánság esetén fiziológiailag alkalmas szervetlen vagy szervés savakkal átalakíthatók addíciós sóikká. Számításba jönnek e célra például a sósav, hidrogénbromid, kénsáv, foszforsav, ecetsav, behzoésav, szalicilsav, citromsav és borkősáv. Az Üj vegyületeknek értékes gyógyászati sajátságaik varinak, elsősorban fájdalomcsillapítók, gyulládásgátlók, köhögéscsilíapítók, görcsoldók. E tulajdonságaikkal különböznék a már korábban ismert olyan pszeudóindol-származékoktől, amelyek nem tartalmaznak aminoalkilcsoportot a szerkezeti képletük 3-helyzetében. Az ilyen vegyületek összefoglaló ismertetése található: Elderfield: Heterocyclic Compounds, 3. kötet, 85—88. oldalán. (Wiley & Sons kiadás, New York, 1952) és Weissberger: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 8. kötet 6. oldalán (Interscience Publishers Inc. kiadás, New York, 1954). Az alábbiakban összehasonlítjuk az alább megnevezett három legközelebbi rokon vegyület fájdalomcsillapító hatását a találmány szerinti új vegyületekével. . . A jelű vegyület: 2,3,3-trimetil-pszeudoindol-hidroklorid (Hoshino: Liebigs Annalen der Chemie' 500, 38 (1933).) B jelű vegyület: 2,3-dimetil-3-etil-pszeudoindolhidroklorid (Beilstein: Handbuch der organischen Chemie, 4. kiadás, 2'0. kötet 328. oldal). C-jelű vegyület: 2,3-dimetil-3-benzil-pszeudoindol-hidroklorid. (Nákazaki, Isoe és Tanno: Chemical Abstracts 51, 17 878 (1957). -. Az Vegyület mg/kg se. ingerküszöb emelkedése, °'i) A 100 22 - B 100 6 C 100 0 2-metil-3-fenil-3-(/S-dimetil- . -aminoetil)-pszeudoindol-hidroklorid v - 25 200 2-métil-"3-(p-tolU)-3-(^-dimetil-aminoetil]-pszeudoindol-hidroklorid 25 104 2-metil-3-fénil-3-[£-(4-fenil--piperidino)-eül]-pszeudöiridol-hidroklorid 6,25 . 571 2-metil-3-fenil-3-(/?-piperidino-étil)-pszeudoindol-hidroklorid 25 154 ldgicál Stkhdárdiza'tion, 2. kiadás, Oxford Univ. Press, 1952, 316. oldal) határoztuk még. Eszeririt az ingerküszöb emelkedéséi az égérfarbk Villamos ingerlésé utján határozzuk rheg, megálla-5 pítva, hogy hány inger szükséges ahhoz, h'dgßr az állatok cincogással reagáljanak. Ez ä szám az anyagok hatására növekszik. A táblázattíáh közölt számok a kiindulási érték százalékos növekedését mutatják a legnagyobb hatás idő-1° pontjában. A vegyületek hatásosságának mértéke tehát az ingerküszöb "emelkedése százalékokban. Az alábbi példák közelebbről szemléltetik a találmány végrehajtását. 15 20 1. példa V 2-Metil-3-fenil-3-(/?-piperidinoetil)-pszeudoirtäöl 89,0 g nyers l-piperidino-3-fenil-penlanon-(4)-fenilhidrazont feloldunk 120,0 g jégecetben, és hűtés közben hozzáadunk 115,0 g bórtrifluorid-óterátot azonos mennyiségű jégecettel hígítva. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat víz-25 fürdőn 90 C°-ra hevítjük, majd az illó alkatrészeket a vízlégszivattyú vákuumában ledesztilláljuk, a maradványt 20%-os káliumkarbonátoldattal meglugosítjuk, a szerves réteget éterrel felvesszük, az éteres oldatot elválasztjuk, í0 és káliumkarbonát fölött megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a nyersterméket vákuumban frakcionáljuk, és így 25,0 g 2-métil-S-fenil-S-íA-piperidinoetilJ-pszeudoindolt kapunk 0,04 torr nyomás alatt 170—173 C° forrás-25 ponttal. A hidroklorid előállítására a tisztított bázist vízmentes éterben oldjuk, és a sót vízmentes éteres hidrogénklorid hozzáadásával óvatosan, kicsapjuk. További tisztítás céljából a sót ace-40 tonban kifőzzük, és metanolos éterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 243—244 C°. Ugyanilyen módon állíthatók elő: a) 2-metil-3-fenil-3- (/?-pirr olidinoetil)-pszéudoindol 0,22 torr nyomás alatt 182—187 C° forrás-/ 45 ponttal, (a hidrokloridja 240—244°-oíi olvad és b) 2-metil-3-tfenil-3-{/í -morfolinoetil)-p$zeudoihdol 0,2 torr nyomás alatt 200 C° forrásponttal (a hidrokloridja 228 C°-on olvad). 50 2. példa 2-Metil-3-fénir-3-(A-dimetilammoetil)-pszeudoindol Mint a fenti kimutatásból kitűnik, a javasolt eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatás tekintetében egyértelműen felülmúlják a már ismerteket, sőt a C összehasonlító vegyület teljesen hatástalan. A fájdalomcsillapító' hatást Reinhard — de .Beer, Finney és Goodwin módszere szerint (Bio-60,0 g l-dimétilaminö-3-fenil-pentanoh-(4)-fénilhidrázont 30 ml vízmentes etalonban 90—100 C° fűrdőhőmérsékleten megolvasztunk. Ebbe áz olvadékba. 60,0 g vízmentes cinkkloridot adagolunk, miközben a hőmérséklet 100 C°-ra emelkedik. Ezután olajfürdőben 150 C°-öh hevítjük a keveréket. A lehűlt reakciótömeghez élőbb 100 ml benzolt, majd jéghűtés Közben tömény ammóniát adunk alkalikus reakcióig. A benzolrétéget 100 ml éterrel higítjuk, 65 és elválasztjuk' a vizes rétegtől, majd többször 55 60 3
