153205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aliciklusos vegyületek előállítására

9 % AnV'-csoport, a másik hidrogénatom, R2 pedig metqxicsoport vagy ugyancsak OCOAm"-C!9opart, avagy mindkét Rj/ helyettesítő hidrogénatom, R2 pedig —OCOAm"-csoport, amikor is Am" amino-, monoallkil(C1^-C4)-)ammo-, fenilamino- vagy benzilamino-esoport, úgy jutunk, hogy egy II általános kiépletű vegyületet, amelyben az Rx' helyettesítőik egyike hidroxilcsoport, a másik hidrogénatom, R2

' padig metoxi- vagy hidroxilcsoport, avagy mindkét R2

' helyettesítő hidrogénatom, R2

' pedig hidroxilcsoport, egy IV általános képletű karbaiminsav maradékkal ' — ebben a képletben Am*' jelentése azonos a fent megadottal,'X pedig klór- vagy brómatom vagy rövids'zénláncú alkoxicsoport -- vízmentes szerves, az adott 'körülmények között közönibös oldószerben, és abban az esetben, ha X klórvagy brómatom, —-20 és +60 C° között egy tercier bázis jelenlétében, ha pedig' X rövidszíénláncú alkoxicsoport, ^+40 és +100 C° között egy, Lewis-savnaik katalizátorként való jelenlétében reagáltatunk. 4. Az olyan I általános képletű vegyületekhez, amelyekben mindkét Rí helyettesítő hidrogénatom, R2 pedig OCOAm"'-csaport, aViagy R

x

a 8-ras helyzetben OCOAm'"rCsoport, az l-es helyzetben hidrogénatom, R2

pedig metoxi- vagy OCOAW'-csoport, amikor is Am'" amino-, imor noalkil(Ci—C4)-amino-, fienilamino-, benzilamino- vagy dialkil(Ci—C4)-amino-csoport, úgy jutunk, hogy egy V általános (képletű vegyületet, amelyben R4 hidrogénatom, R

5

pedig OCOY-csoport, avagy R4 OCOY-csoport, R5

pedig metoxi- vagy OCOY-csoport, amikor is Y klórvagy brómatom, —2& és +30 C° között egy vízmentes szerves, az adott reakciókörülmények kíözött közömbös oldószerben egy VI 'általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Am'" jelentése azonos a fent megadottal — reagál-Munk. A 3. alatt leírt eljárásban tercier bázisként pl. piridin használható^ Lewis-savként olyan vegyületek jönnek számításba, amelyek az adott reakciókörülmények közötlt nem bontják el a kiindulási .vegyületeket, amilyenek äz aiumíniumalkohoMtok, minit pl. az alumíniumr-tri-terc.-butilát, alumíniumtriizbpnopilát, alumíniumtrietilát stb. A reakció közben felszabaduló rövidszénláncú alkoholt célszerűen 60 és 1O0 C° között folyamatosan az oldószerrel együtt kidesztilláljuk: a reakciókeverékbŐl. A fent ismertetett eljárások egyike szerint előállított vegyületek a továbbiakban önmagában ismert módon különíthetők el a reakciókeverékből, és pl. kristályosítással és/vagy kromatográfiai úton tisztíthatók. A 2. alatt leírt eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek — ebben a képlétben az IV helyettesítések egyike hidroxil-csaport és a másik hidrogénatom, az R2' pedig metoxi-csoport vagy hidroxil-csoport, vagy mindkét IV helyettesítés hidrogénatom és R2' hidroxil-csoport — részben ismert vegyületek, mint pl. a podofillötoxin, 4'-demetil-podofillotöxin, 4'-demetil-silicikolin, a- és ^-peltatin 4 és epipodofillotoxin. Felhasználható azonban kiindulási anyagként az 'eddig ismeretlen 4'-deniétil-Hepipodofillotoxin is. Az utóbbi 4'-demötil-podofillotoxin epimerizálása útjai} készíthető. 5 E célból 4'-dei

metil-podöfilotoxint víz és egy olyan vízzel elegyíthető szerves oldószer elegyében, .amely a demetilpodofillotoxinnal nem alkot étert (pl. aceton), erős savak jelenlétében melegítünk. Alkalmas savakként előnyösen szül-. 10 fonsavak, trifluorecstsiav vagy ásványi savak,' pl. sósav jönnek számításba. A reakcióhőmérséklet 20 és 80 C° között legyen. A 3. alatt leírt eljárásban használt V általános képletű kiindulási vegyületek • a megfelelő 15 hidroxilvegyületekből közömbös szerves oldószerben egy tercier bázis jelenlétében foszgénnel állíthatók elő. A podofillotoxin végleges szerkezetéről és konfigurációjáról Hartwell és Schrecker számoltak £0 be be [Fortschritte der Qhemie organischer Naturstoffe 15, 83 (1958)]. A podofiBotO'xin-soro^ zártnak már korábban 'részleges szintézissel elő^állított citosztatikus hatású tagjaitól a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek abban 25 különböznek, hogy 1, 8 és/vagy 4 helyzetben karbamát maradékot tartalmaznak. A találmány szerinti eljiárássial előállított új vegyületek, elsősorban a podofiUotoxinkarhamát, specifikus .citosztatikus és antimitotikus hatást C0 fejtenek ki különféle sejttenyészetékben. Kísérleti daganatokat is gátolnak a kísérleti állatokkon, úgyhogy felhasználhatók a rosszindulatú daganatok és jóindulatú bőrbántalmak kezelésére és megelőzésére. Előnyük, hogy melléktüne-55 téket, mint például hasmenést, lényegében nein okoznak. A már ismert podofillotoxint in vitrö össze• hasonlítottuk a 12. példában leírt '?-peltaítm-etilkarbamá'ttial citoszftatikus hatásuk tekintem 40 tében. Az alábbi táblázatban DE—50 a P815 masztocitocitómasejtek szaporodását in .vitro I 90%-kal gátló adagot mutatja. BL—50 az egéren intravénásán megállapított akut toxicitás. Anyag DE—50, /Ag/ml DL—50, mg/kg Podofillotoxin ^-Peltátin-etűkarbamát 0,005 0,0011 25 80 A táblázatból kitűnik, hogy a találmány sze-55 rint előállított új vegyület lényegesen kevésbé toxikus a poidofillotöxinnál, citosztatikus hatása pedig jelentősen nagyobb. Az új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enterális vagy parenerális alkalmazásra 60 kész gyógyszeralakokban használhatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a vegyületek farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozhatók fel. Segédanyagokként például a következők hasznélha-65 "tők: 2