153205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aliciklusos vegyületek előállítására
/ 1532D5 tabletták és drazsék szamára.: szörpök számára: injekciós készítményekhez: •tejcukor,' keményítő, talkum, sztearinsav, stb. szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok, stb. végbélkúpokhoz: 10 15 20 25 30 víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, természetes és keményített olajok, viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszerekiet, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és. ízesítőanyagdkat stb. tartalmazhatnak. N A napi adag előnyösen 100—500 mg legyen. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg. Az olvadás-, ill. bomlási pontokalt a Kofler-tömfoön határoztuk meg. 1. példa: 4'-Demetildezoxiipodofillotoxin-4'-etilkarbamát • (4'-demetilsilicikolin-4 '-etilkarbamát) 250 mg 4'-demetiMezoxipodofillotoxinhoz 2 ml vízmentes piridint' és 0,4 ml etilizoeianátot adunk, és az oldatot 50° -on. zárt edényben 40 óra hosszat melegítjük. Az oldószer elpárologtatósa után a maradványt kovasavgélen fcrornatografáljuk. Kloroform vagy kloroform-metanol elegyeik először az át nem alakult 4'-demetildezoxipodofillotoxint eluálják. A későbbi kloroform-metanol elegyes frakciók tiszta 4'-de^ metildesoxipodofillotaxin-4'-etilkarbamátot adnak. A készítmény metanolból gyöngyházfényű, 215—220°-on olvadó lapocskákban kristályosodik -ki. {«]% — —;9i5,8° (kloroformban). •''A'.•'"••-''•: :... • • •.,••.•'•. '•':•:.• 2. példa: , 4'-Demietöpo'íioí:iHótoxai-l,4I -bi'Sz-(N-étilferbainát) 250 mg 4-demetilpodofiHotoxin oldatát 1 ml vízmentes piridinben* és 0,4 nil etilizociaháttoan zárt edényben 50°-on 18 óra, hosszat melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elűzzük, és a Maradványt koivasavgélen kromatografáljuk. Kloroformmal vagy: kloroform-metanol eleggyel eluálva egységes 'í'-^demfetilppdöfillo^ toxLn-l,4'Hbisz-(N-etilkárbamátot) kapunk, ameíy metanolból • 2.0&—216°-ön olvadó színtelen prizmákban kristályosodik ki: [a]2qo ——95,8° (kloroformban). - •• .3. példa: '... -a-Peltatin-8,4'-bisz-(N-etílkarbamát) '.•.'•'.' tj> 50 55 ee szait 50f-on melegítjük. Az oldószer élpároloigtatása után a maradványt metanolból átkristályosítva 219—228°-on olvadó a-peltatin-8,4'-bisa-(N-etilikarbamátoá.,) kapunk. [a]»D =—174,5° (vízmentes piridinben). N 4. példa: Podofillotoxinkarbamát 10 g podofillotoxin 250 ml metilénkloriddal készült oldatába hűtés közben széndioxidáram segítségével feleslegben frissen készült ciánsawat vezetünk. Ezután a reakcióoldatot leszűrjük, .és 5 napig 20°-on a nedvesség kizárásával állni hagyjuk. A kicsapódott kevés cianursaiv eltávolítása . után az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradványt kova&avgélen kromatografáljuk. Kloroform + 15% éter + 20% metanol eleggyel előbb nyers karbamát eluálódik. A további frakciók főképp melléktermékeket tartalmaznak. A podofillotoxinkarbamátot metanolból átkristályoibítva 196—198°-on olvadó színtelen kristályokat kapunk, [a]2 ^ = —144° (kloroformban). 5. példa: Podofülotoxinskiarbarnát 1 g podöfillotoxint 20 ml metilénkloridban és 2,5 ml vízmentes piridinben oldunk, és —15°-on 2 g karbamidsavkloridnak 10 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakeiókeverékiet 1 óra hosszat —15°-on és további 15 óra hoszszat 20°-on állni hagyjuk. Ezutón többször n sósavval kirázzuk. A szerves fázist vízzel semlegességig mossuk, nátriumszulfáit fölött megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A podo-* fillotoxinkarbamá'tból és melléktermékekből álló maradványt a 4. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiaivá ' 188— 190°-on olvadó kristályos podofillotoxinkarbamaij»^. kapunk. [«]20D '— —140° (kloroformban). 6. példa: -Podofülotfexinmietilkarbainart 2 g pod'opllotoxinhoz 5 ml vízmentes pirídint és 1 ml metilizioeianátot adunk, és a2 oMatot zárt 'edényben 22 óra hosszat 35—40°-on. mielegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; és a kapott nyersterméket kromatográfiai úton kovasavgélen megtisztítjuk. 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva egységes podofillip'toxinmetilkarbamátot kapunk. A készítmény etanolból átkristályosítva 214—216°-'* on olvadó színtelen lemezkékből áll. [a]MD = = —140° (kloroformban). 7. példa: -Podofillo'toxinetilkarbamát 12 g podofillotoxinhoz 30 ml vízmentes piridint, és 6 ml etilizoeianátot adunk. A reákció-250 mg «-peltatin oldatát 1 ml vízmentes pi•ridinbeh :és 0,4 ml etilizóeianátbah 18 ó<ra hosz•:/: ,
