153172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos új guanidin származékok előállítására
3 153172 4 A III általános képletű — egyébként szintén új — kiindulási vegyületek előállítása tö'bib módon történhet. Szintézisük egyik komponense célszerűen a. IV általános képletű gyűrűs éter, -ahol R és X jelentése fenti, Z pedig aktív észtercsoportot,'-mint halogénatom vagy szulfonilloxi csoport jelent. A szintézis egyik változata szerint a IV általános képletű vegyületeket piperazinnal reagáltatva az V általános .képletű N-imonoszubsztituált piperazin származékokat nyerjük, majd a piperazin másik nitrogénjén a —CH2—CH 2 —Y csoportot utólag képezzük ki. E célra számos önmagában véve ismert módszer lalkaknazható. Amennyiben oly III általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyeKben Y aminocsoportot jelent, úgy pl.: 1. az V általános képletű vegyületekre etilénimint addicionálunk, 2. az V általános képletű vegyületeket betaklórétilaminnal alkilezzük, 3. az V általános képletű vegyületeket haloecetsavnitrillel kondenzáljuk, majd a —CH2—CN csoportot —CH2 —CH 2 —NH 2 -vé redukáljuk, 4. az V általános képletű vegyületeket betabrómetil-ftalimiddel reagáltatjuk s a kapott ftalimido vegyületet valamely önmagában véve ismert módon deftalilezzük. Amennyiben a III általános képletű vegyületek Y = = aktív észter változatát kívánjuk előállítani, úgy pl.: 5. az V általános (képletű vegyületekre etilénoxidot addicionálunk s a kapott beta-oxietilterméket halogénezéssel, vagy szulfonsavkloridokkal aktív észtercsoporttá alakítjuk. Ezen aktív észterek egyébként az Y = NH2 típusú III általános képletű vegyületek: előállítására is alkalmasak. Így pl. ftalimid-káliumimial a 4. alatti ftalimido vegyületeket adják, melyek amino-vegyületekké. alakíthatók, vagy valamely egyéb .módszert .alkalmazunk, mely aktív észtercsoportok NH2-vel való helyettesítésére alkalmas. További előnyös módszer a III általános képletű vegyületek előállítására, ha a IV általános képletű vegyületeket egy oly N-imonoszubsztituált piperazinnal reagáltatjuk,, melynek szubsztituenséből a —CH2—CH 2 —Y csoport utólag kialakulható, így pl.: 6. az N-'(beta-amino-etil)-piperazin egy oly származékát, melyben az aminocsoport alkilezéssel szemben védve van, pl. az N-(beta-ftalimido^etil)-piperazmt a TV . általános «képletű aktív 'észterekkel reagáltatjuk. Ez úton a 4. és 5. pont alatt már említett ftalimido vegyületekhez jutunk, melyekből deftalilezéssel nyerjük a III képletű, Y = NH2 típusú vegyületeket. 7. N-(beta-oxietil)-piperazint a IV általános képletű aktív észterekkel reagáltatjuk, s így az 5. pont alatt már említett beta-oxietil származékokhoz jutva a továbbiakban az ott mondottak szerint járhatunk el. A II csoporttal N-szubsztituált piperazin származékok bármelyikéihez, így az I, III és V általános képletű vegyületekhez eljuthatunk azonban oly módon is, hogy a piperazingyűrű megfelelő nitrogénjére először valamely a II csoporttá átalakítható helyettesítőt viszünk be, melyből utólag képezzük az I, III és V előállításához legalkalmasabb fázisban a II gyököt. E célra pl. a II csoportnak megfelelő karbonsavból —CO—N<f' —-CS—NO típusú amidokat, illetve tioamidokat, vagy pedig a II csoportnak megfelelő aldehidből —CHOH—N * típusú vegyületeket képezünk, melyből utólag redukcióvá jutunk a kívánt —CH2—N . molekularészhez. A IV általános képletű, közbenső termékként alkalmazott, aktív észterek, illetve a megfelelő VII általános képletű oximetilszármazékok között vannak ismert vegyületek: 2-klórmetil-naftO"(2,3)-l,4-dioxán, 2-klórmietil-benzo-l,4Í . -dioxán, 2-toziloximetil-benzo-l,4-dioxán és a 2-klórmetil^benzo-l,4-oxatián, illetve az ezeknek megfelelő oximetil származékok. A többi IV és Vfl általános képletű vegyület előállítása a VI általános képletű vegyületekből történik, oly (módon, hogy azokat, illetve alkáli sóikat epi-halohidrinekkel, vagy 2,3-dihalopropanollal reagáltatjuk, majd a kapott VII általános képletű oximetil származékokat önmagában véve ismert módon halogénezéssel vagy szulfonsavklóriddal IV általános képletű aktív észterekké alakítjuk. A VII általános ' képletű karbi'nolokhoz eljuthatunk úgy is, hogy a VI általános képletű vegyületeket, illetve ezek alkáli sóit 2,3-dihalo-propionsavészterekkel reagáltatjuk, s a kapott termék karbonsavészter csoportját őximetilcsoporttá redukáljuk. A leírásban, példákban és igénypontokban szereplő általános képleteket a mellékelt rajz tartalmazza. A találmány gyakorlati kivitelét az alábbiakban szemléltetjük:. 1. példa: a) 441 g 2-oximetil-benzo-l,4-dioxánt 800 ml piridinben oldunk s jeges hűtés közben, részletékben 270 ml metánszulfonsavkloriddal elegyítjük. További 1 órás jegesvizes hűtés után szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a kristálykiválást tartalmazó elegyet 4 liter vízbe öntjük. A kivált olajat yízzel dekantálva mossuk s kloroformmal felvesszük. A kloroformos oldatot híg kénsawal, majd vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumsziulfáton szárítjuk s a kloroformot lepároljuk. A maradék 531 g 2-oximetil-benzo-l,4-dioxán-.metilészter állás közben átkfis-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
