153138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimarol származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1963. IX. 27. (WE—326) Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1963. VIII. 16. Közzététel napja: 1966. IV. 22. Megjelent: 1966. XI. 30. 153138 Szabadalmi osztály: 12 0 25 Nemzetközi osz.ály: C 07 c6 Decimái osztályozás: Feltaláló: Wilkinson Samuel, London, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited cég, London, Nagy-Britannia Eljárás cimarol-származékok előállítására i A találmány eljárás szteroidok, főként az 5héta-kard-20i(22)-enolid-csoportihoz tartozó vegyületek előállítására. A csoporthoz tartozó vegyületek szerkezeti képlétét az (1) képlettel szemléltetjük. 5 Ilyen szerkezetű vegyületek a Strophantus app. és Digitalis app. szívre ható glikozidáiban fordulnak, elő, amelyek közül néhányat a gyógyászatban is alkalmaznak és rendszerint pero- 10 ralisán adagolhatok. A Digitalis lainata-ból nyert glikozM digoxint, a 3alfa-tri-(foéba-D-digitoxozil)-oxi-12alfa,14-£uhidroxi-5-béta-kard-20 (22)-enolidot szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére kiterjedten alkalmazzák, és azt 15 feltételezik, hogy hatását a miokaítíinális szövetekre fejti ki. A hatóanyag adagolása esetén észrevehető változások történnek a szervezetben, így a szív összehúzódásának ereje növekszik, a szívverés sebessége csökken, a szív nagy- 20 sága elernyedt állapotban csökken és a szív teljesítőképessége nő. A gyógyszer szívre gyakorolt hatását az elektrökardiograim huQámalakjainak változása mutatja, lassú szívműködés tapasztalható a QRS feszültség növekedése és az 25 ST szelvény süllyedése tapasztalható. Jóllehet a digoxin igen hatékony, azonban elég toxikus is, és előrehaladott szívpanaszok kezelésénél, pl. •a gyógyászattilag igényelt dózis megközelíti a toxikus mértéket. A toxikus dózisban adagolva 30 hányást vált ki, adott esetben a szív blokkolása folytán halált is okozhat. Más szívre ható glikozidák a szívre hasonló hatást gyakorolnak, a hatékonyság gyakran párhuzamosan alakul a toxieitással. Ezek közül az egyik a eimarol, vagyis a 3béta^D^cimarozil'oxi-5,14,19-trihddroxi--'5béta-kard-20i(22)-enolid, amelynek hatása szívpanaszok esetén a digoxin hatásával megegyezik, azonban ellentétben a digoxinnal, csökkent hatékonyságú, perorális adagolás esetén, ezért a gyógyászatban nem, terjedt el. A eimarol a Strophantus app.-ből (pl. S. feombé, S. niehoJsonii és S. tedienii) vagy közvetlenül, vagy a megfelelő aldehid cimarinszármazéklból, pl. a 3béta-D-eimiaroziikixi-5,14--(iiHdroxi-li9Hoxo-j5béta-ka:rd-<(20(22)-en.oilid>ból nyerhető, ez utóbbi gyakran nagyobb mennyiségből fordul elő. Azt taMtuk, hogy a (2) általános képletű eimaroM'-monoészter szívbetegségek gyógyításánál a digoxinnal vagy a cimarojnál jobb terápiás JEkdexjxel alkalmajzható. A cimarol-é-monoészterei ezenkívül a eimarol diéSfZterek előállítása során is intermedierként használhatók fel. A (2) képletben R* 1—3 szénatomos alifás-<esaport, célszerűen metil-, etil- »agy ppopil-íssoport. A (2) általános képlet cimaroW-monoészter, pl. kongesztiv szívpanaszokinál, szívpitvar-ritmuszavar és szívpitvar-lebegés, valamint roba-153138