153138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimarol származékok előállítására
3 mokban jelentkező tachycardia kezelésére szolgál. Mint általában a szívre ható glifcozidák adagolása esetén szokásos, a (2) általános képletű cimairol-4'-,manoész!terek, különleges esetektől eltekintve, perarálisan adagolhatok. A meg- 5 felelő adagolásmód a tünetek jellegétől és komolyságától függ, >a gyógyszer adagolásának beállításánál, a (2) általános képletű cimarol-4'momoészter nagyobb terápiás (perorális) indexe előnyösen számításba vehető. 10 Szívelégedetlenség kezelésére a (2) általános képletű cimarol-4'-moinoészterek célszerűen gyógyászati készítmények formájában adagolhatok, amelyek egyes egységei a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák. A 15 hatóanyag előnyösen per orálisan adagolható egységekben, pl. tabletták, kapszulák vagy ostyatök formában, rektálisan'adagolható kúpok formájában vagy parenterálisan adagolható egységekben, amelyek a hatóanyag meghatározott 20 mennyiségeit steril oldatban zárt fiolák formájában tartalmazzák, adható. A hatóanyag más gyógyászati készítmények formájában, így vaílamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve, pl. perorá- 25 lisan adagolható folyékony hordozóval előre meghatározott kbncentráciában kiszerelve is ialkalmazható. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszerészetben szokásos módsze- 30 rekkel kiegészíthetök. Kiszerelési segédanyagokként gyógyászatilag elfogadható hígítókat, oldószereket, puffereket, ízesítő, kötő-, diszpergáló-, felületaktív-, besűrítő-, simítő-szereket vagy bevonóanyagokat, konzerválószereket, antioxidán- ?.r . sokat, bakterosztatikus anyagokat, kúpalapanyagokat vagy más elfogadható excipienseket használunk. Szemesléket úgy készíthetünk, ha a porított hatóanyagot előre komprimáljuk vagy valamely kötőatnyagoldattal megnedvesítjük, 40 majd a nedves masszát kiszárítjuk. Tablettákat a szabadon folyós szemcsékből úgy készíthetünk, ha a hatóanyagot egy vagy több segédanyaggal egységes és előre meghatározott optimális termékké elkeverjük. A szemesézett vagy 45 porított hatóanyagot egy vagy több segédanyaggal elkeverve oldattá vagy szuszpenzióvá alakíthatjuk át, ha azt oldószerrel vagy szusz^ pendálószerrel elkeverjük, azután pedig az oldatot vagy szuszpenziót parenterális alkalma- 50 zásra sterilizáljuk. A találmány értelmében a (2) általános, képletű cimarol-4'-monoésztert úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő cimarán-4'-monoésztert valamely olyan redukálószerrel kezeljük, amely a 55 timarinszármazékban a 19-helyzetű aldehid csoport szelektív redukálására képes, A redukálószernek oly módon kell a 19-helyzetű aldehidcsoportot redukálnia, hogy a dmarin-molekulában más részek ne redukálódjainak. Eyen redu- eo kálószerek a szakirodalomból ismeretesek és ezek közé tartozik a nátriumbórhidrid, amelyet mind vizes, mind nem vizes oldószerben használhatunk. További •redubálószerként fémamalgámot, mint nátrium- vagy alumíniumamalgá- 6 5 4 mot említünk, ezeket víztartalmú oldószerekben alkalmazzuk. A karfootnil-csoportok szelektív redukálására alkalmas Meerwein—Ponndorf—Verley módszert is alkalmazhatjuk, esze-rint alumíniumaikoxid valamely rövidláncú alkohollal, pl. alumíniumizopropoxidot izopropanollal együtt víz távollétében alkalmas redukálásra. A kellő reakciósebesség eléréséhez hő alkalmazása szükséges, magasabb forrpontú nem vizes oldószereket, mint benzolt vagy toluolt akkor alkalmazunk, ha magasabb forrponthőmérséklet kívánatos. A cimarin^4'-monoésztereit cimarin észterezésével úgy nyerhetjük, ha azt R2 -CO-X általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk (mely utóbbi képlétben X proton felvevő gyök, R2 pedig R1 fenti jelentésével rendelkezik). A következő példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik. A példában szereplő R/ értékeket úgy kaptuk, ha más feltüntetve nincsen, hogy a kromatográfiás rendszerben 1:1 térfogatarányú formamiddal telitett xilol-butainol elegyet alkalmazunk és a Whatman No. 1. minőségű papírt 25 térfogat% formamid tartalmú acetonban impregnáltuk. Ilyen kromatográfiás rendszerben a cimarol R/ értéke: 0,33, a cimarin R/ értéke 0,6. 1. példa. 10 g cimarint 66 ml piridinben oldunk és az oldathoz 60 ml ecetsavanhidridet adagolunk. Nitrogén jelenlétében 2 óra hosszat szobahőmérsékleten való állás után a reakeióelegyet zúzott jégre öntjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vizes metanolból átkristályosítjuk. 3ibéta-4'-0-acetil-béta-D-cimaroziloxi-5,14-dihidroxi-19-.oxo-5bétar-kiard-20, (22)-enolidot (szinonim elnevezése: 4'-monoacetilcimarin) kapunk, amelynek olvadáspontja: 174—176 C°, R/: 0,8, (alfa)22 D = + 45° (c = 1,0 metanolban). 2,5 g 4'-monoacetilcimarint 20 ml 80%-os dioxánban feloldunk, majd 25 ml 75%-os vizes dioxánban 0,37 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és a reafecióelegyet 1 óra hosszat keverjük. További 1 óra hosszat tartó keverés után a reakeióelegyet kongóvörösre megsavanyítjük 2n kénsavval, és a dioxánt csökkentett nyomáson való desztillálással eltávolítjuk. A vizes maradékot háromszor kloroformmal extraháljuk és az egyesített kivonatokat kevés vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket ecetsavval dezaktivált alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányban kloroform—benzol oldószerelegyet használunk. A. kromatografiailag tiszta terméket vizes metanolból kétszer átkristályosítjuk. Finom tűs kristályok formájában 3béta-4'-0-aoeti]l-4bét)a-D-cima:roziloxi-5,14,19^-trihidroxi-5béta-kard-2ü(22)-enolídet (szinonim elnevezése: 4'-monoacetücimarol) kapunk, olvadáspontja: 172—173 C°, Rf: 0,68, (alfa)26 D = + 41,0 C° (c = 0,5 metanolban). 2
