153132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antranilsavszármazékok előállítására
3 iránti érzékenységét. Különleges előnyük ezeknek a vegyületeknek, hogy nem befolyásolják a szervezet elektrolit- és vízgazdálkodását, azaz teljes hatású adagok alkalmazása esetén sem tartanak vissza folyadékot a vesék. Ennélfogva 5 a vegyületek alkalmasak a legkülönfélébb eredetű akut és krónikus gyulladásos állapotok kezelésére és különféle fájdalmak csillapítására. Az új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enterálisan vagy parenterálisan alkalmaz- Í(J ható megfelelő gyógyszeralakban használhatók. Gyógyszerkészítmények előállítására a vegyületeket farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozzuk össze. Ilyen segédanyagokként használhatók például 15 tablettákhoz és pilulákhoz tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., injekciós készítményekhez víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezeken kívül a készítmények alkalmas kon- 2 o zerváló, stabilizáló, nedvesítő, oldásközvetítő, édesítő, színező és ízesítő anyagokat tartalmazhatnak. Emellett az új antranilsavszármazékok egyéb reuma elleni szerekkel, például szalicilátokkal, ,5 szteroidokkal, 3,5-dioxo-pirazolidinszármazékok?kal és hasonlókkal és/vagy fájdalomcsillapítókkal, pl. pirazol-(5)-on-származékokkal kombinálva is alkalmazhatók. Az alábbi példák az eljárás végrehajtását „« szemléltetik, de a találmányt semmiképpen sem korlátozzák. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius fokokban értendők és korrigálatlanok. 35 1. példa. N-(3-Hidroxim!etilfenil)^antranilsav 7,0 g-ot o-brómbenzoésav és 5,3 g káliumkar- 40 bonát 50 ml vízzel készült oldatához egyszerre 4,3 g 3-amino-benzilaIkoholt és 0,6 g rézbronzot adunk. A reakciókeveréket olaj fürdőben 3 óra hosszat 120°-on hevítjük, forrón szűrjük és a vizes fázist kétszer 20—20 ml éterrel kirázzuk. 4g Ezután a vizes részt 2 n sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 30—30 ml éterrel extraháljuk. A savas oldat éteres kivonatait egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, 50 és a kristályos maradékot kloroformból átkristályosítjuk. A tiszta N-(3-hidroximetüfenil)-antrairiilsav 143'—145°-on olvad. 2. példa. 55 N-(2-Metil-3-hidroxímetilfenil)-antranilsav 6,0 g o-brómbenzoésavnak 80 ml 4-metil-2--pentanoUal készült oldatához 70° olajfürdőhő- 60 mérsékleten 10 perc alatt 4,2 g káliumkarbonátot adagolunk. A gázfejlődés befejeztével a szuszpenzióhoz egyszerre 4,1 g 3-amino-2-metil-benzilalkoholt és 0,5 g rézbronzot adunk, és a reakciókeveréket olajfürdőben 3 1/2 óra hosszat 65 4 120°~on hevítjük. A reakoiókeverékhez szobahőmérsékletre való lehűtése után 50 ml vizet adunk, leszűrjük az oldhatatlan részeket és a vizes fázist elkülönítjük. Ezt 2 n sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 30—30 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel semlegességig mossuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és betöményítjük. A kicsapódott N-(2-metil-3-hidroximetilfenil)-ant:ranilsavat éter-pentánelegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 228—232°. Kalciumsó: 514 mg N-(2-metil-3-hidroximetilfenil)-antranilsavat és 74 mg kalciumhidroxidot 10 ml vízzel és 20 ml metanollal elkeverve 30 percig vízfürdőn melegítjük. Kihűlés után az N-(2-metil-3-hidroximetilfenil)-antranilsav kalciumsóját szűrőn elválasztjuk, és 120°-on megszárítjuk. A só 340° fölött olvad. 3. példa. N-(6-Metoxi-3-hidroximetilfenil)-antranilsav. 10,1 g o-brómbenzoésavnak 135 ml 4-metil-2--pentanollal készült oldatához 70° olajfürdőhőmérsékleten 10 perc alatt 6,9 káliumkarbonátot adagolunk. A gázfejlődés befejeztével a szuszpenzióhoz egyszerre 7,7 g 3-amino-4-metoxi-benzílaiLkoholt és 0,8 g rézbronzot adunk, és a reakciókeveréket olajfürdőben 3 óra hosszat 150°-on hevítjük. A reakciókeverékhez 60°-ra való lehűlése után 100 ml vizet adunk, leszűrjük az oldhatatlan részeket, és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist még egyszer kimossuk 50 ml vízzel, és az egyesített vizes kivonatokat 100 ml éterrel kirázzuk. A kivonatokat 2 n sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 50—50 nű éterrel ikirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, állati szénnel megtisztítjuk, és betöményítjük. A kicsapódott N-(6-mietoxi-3-hidroximetilfenil)^antranilsavat etilaoetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 180—182°. 4. példa. N-(2-Metoxi-3-mdroximetilfenil)-antranilsav 7,6 g o-brómbenzoésav 100 ml 4-metil-2-pentanollal készült oldatához 70° olaj fürdőhőmérsékleten 10 perc alatt 5,2 g káliumkarbonátot adunk. A gázfejlődés befejeztével a szuszpenzióhoz egyszerre 5,8 g 3^amino~2-metoxi-benzilalkoholt és 0,6 g rézbronzot adunk, majd a reakciókeveréklet olajfürdőben 3 óra hosszat 150°-on hevítjük. A reakciókeverékhez 60°-ra való lehűlése után 80 ml vizet adunk, leszűrjük az oldhatatlan részeket és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist még egyszer kirázzuk 40 ml vízzel az egyesített vizes kivonatokat pedig háromszor 50—50 ml éterrel. A kivonatokat 2 n sósavval megsavanyítjuk, és háromszor 50— 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel semlegességig mossuk, mag-2
