153128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delta5/10/-7alfa-metil-3-dezoxo-szteroidok előállítására
153128 kaptán kisebb feleslegével is jó eredményt érünk el. A 3-tioketál-csoport reduktív lehasítását célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a 3-tioketál-szteroidot valamely alkálifémmel és egy rövidszénláncú alifás primer aminnal, mint metilaminnal vagy etilaminnal reagáltatjuk. Alkálifémként előnyösen lítiumot használhatunk. A 3-dezoxo-szteroidot abban az esetben kaphatjuk a legjobb termelési hányadokkal, ha a reakciót alacsony, célszerűen —30 C° alatti hőmérsékleten folytatjuk le. Minthogy a fent leírt reduktív lehasítási reakció során az esetleg jelenlevő 17-keto- vagy 17-alkmil-csoport is egyidejűleg redukálódik, ill. az esetleg jelenlevő 17-észter^csoport is egyidejűleg reduktív lehasítást szenved, kiindulóanyagként előnyösen valamely 17béta-hidroxi-szteroidot, ill. 17béta-hidroxi-17alfa^alkil- vagy. 17alfa-alkenil-szteroidot alkalmazunk. A 3-keto-csoport lahasítása után a 17béta-hidroxil^csoportot észterezihetjük és/vagy egy 17-alkinil-esoportot vihetünk be a molekulába a 17béta4ndroxi-vegyület oxidálása és ezt követő alkinilezési reakció útján; az így kapott 17béta-hidroxi-l 7alfa-alkinil-vegyületet azután kívánt esetben észterezihetjük is. Valamely 17al£a-alkil- vagy 17alfa-alkenil"vegyület kiindulóanyagként való alkalmazása helyett természetesen oly módon is eljárhatunk, hogy e csoportokat a 3-tioketál-csoport reduktív lehasítása után visszük be a molekulába. Ez esetben valamely 17béta-hidroxi-szteroidot alkalmazzuk kimduláanyagként, majd később, a 17-keto-szteroid alkilezési reakciónak történő alávetése után oxidáljuk a terméket és kívánt esetben ezután észterezzük a 17-hidroxilcsoportot. A 17-hidroxil-csoport oxidálása bármely szokásos módszerrel, pl. Oppenauer eljárása szerint vagy ferómtrioxiddal történhet, A 17-helyzetben való alkilezés oly módon folytatható le, hogy a 17-keto-csoportot valamely telített vagy telítetlen szénhidrogén fémszármazékéval hozzuk addíciós reakcióba. Ez a fémszármazék Grignard-vegyület, pl. a kívánt szénhidrogén magnéziumbromidja, vagy pedig valamely alkillitiumvegyület lehet. Az alkilezési reakciónak egy különleges, a megfelelő 17Hhidroxi-17-alkinil-vegyület előállítására alkalmas kiviteli módja értelmében oly módon járhatunk el, hogy a 17-keto-szteroidot valamely hármaskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogénnel reagáltatjuk egy alkálifém vagy alkálifémvegyület, mint alkálifémamid vagy alkáiialkoholát jelenlétében, vagy pedig a hármaskötésű telítetlen szénhidrogén fémvegyületét, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémjvegyületét addicionáltatjuk a kiindulóanyag 17-keto-csoportjára. A végtermékben a 174ielyzetben álló szénhidrogéngyök — amiennyiben a végtermék ilyent egyáltalán tartalmaz — pl, a következők valamelyike lehet: metil-, etil-, propil-, butil-, izo-10 iö 20 25 30 35 40 45 50 55 60 63 propil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil-, propargil- vagy butinil-gyök. A találmány szerinti eljárással előállított szekundér vagy tercier 174iidroxi-szteroidok kívánt esetben észterezhetők is. Észterezésre szervetlen savak, mint foszforsavak, vagy pedig 1—18 szénatomos telített vagy telítetlen szerves karbonsavak alkalmazhatók. Ezeket az észtereket a 17-hidroxi-szteroidok valamely savval, savanhidriddel vagy savhalogeniddel való reagáltatása útján, önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. Az észterezésre használható szerves karbonsavak példáiként a következők említhetők: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kaprinsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, oleinsaiv, palmitinsav, sztearinsav, arachinsav, behénsav, lignocerinsav, oerotinsav, mentánsav, miricinsav, trimetilecetsav, dietileeetsav, hexaihidrobenzoesav, ciklopentilpropionsav, , ciklohexilvajsav, ciklohexilpropionsav, fenilpropionsav, fenilvajsav, fenilpropiolsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav és borkősav. A találmiány szerinti eljárással előállítható új vegyületek igen értékes biológiai tulajdonságokat mutatnak. Ovulációgátló, gonad-gátló, anabóliás, ösztrogén és androgen hatásaik folytán ezek a vegyületek értékes gyógyszerek. E vegyületek gyógyászati alkalmazása parenterális vagy orális úton történhet, szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szilárd gyógyszerkészítmények, mint pl. tabletták, pilulák vagy drazsék alakjában; ezeket a készítményeket általában önmagukban ismert segédanyagok felhasználásával és kívánt esetben további hatóanyagok hozzáadásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 2 g 7alfaHmetil-3-keto-17béta-hidroxi-zí5 < 10 '-^ösztrént 50 ml jégecetben oldunk és az oldathoz lassan, keverés közben, 20 C° hőmérsékleten 10 ml ábsz. jégecet, 1,3 ml etán^ditiol-1,2 és 0,55 ml bórtrifluorid-éterátot adunk. Az elegyet addig keverjük, míg a reakcióelegyben 2,4-dinitro-fenil!hidrazin segítségével már nem mutatható ki reagálatlan kiindulóanyag jelenléte. A reakcióelegyet azután 250 ml jeges vízbe öntjük és metiléndikloriddal extraháljuk. A metiléndikloridos kivonatot jeges vízzel, majd 2 n nátriumhidroxioldattal, végül pedig semleges kémhatásig vízzel mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton történő szárítás után a szerves oldószeres oldatot vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot szililkagélen kromatografáljuk és így tiszta állapotban kapjuk a 7alfa-metil-3~keto-17béta-Mdroxi-J5 < 10 >-ösztrén 3-«tilén-merkap tálját. 2
