153127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli új 7alfa-metil-szteroidok előállítására
3 szerves savat is, mint pl. ecetsavat, propion-savat vagy vajsavat. Minthogy az aromás A gyűrű redukciója alkalmával az esetleg jelenlevő 17-k!eto~ vagy 17salkinil-csoport is egyidejűleg lehasításra 'kerül, az esetleg jelenlevő 17--észter-esoport pedig reduktív lehasítást szenved, - kiindulóanyagfcént előnyösen valamely 1 Zbéta-hidroxi-szteroidot, 1 Tbéta-hidr oxi-17-alkil- vagy 17béta-alkenil-szteroidot alkalmazunk. A redukció után, vagy esetleg az eljárás egy későbbi szakaszában, a 3-enoléter-csoport hidrolízise után, a 17bétaHhidroxi-csoportot. észterezhetjük és/vagy egy 17^alkinil-csoportet vihetünk be, a 17béta4iidroxi-vegyület oxidációja és ezt követő alkinilezési reakció, kívánt esetben pedig a kapott 17béta-hidroxi-17alfaHalkinil-vegyület ezt követő észterezése útján. A 17alfa-alkil-, ill. 17alfaTalkenil-vegyületekből történő kiindulás helyett természetesen oly módon is eljárhatunk, hogy ezeket a 17-helyzetű csoportokat az eljárás egy későbbi szakaszában visszük be a vegyületbe. Ebben az esetben egy 17béta-hidroxi-szteroidot alkalmazunk kiindulóanyagként, majd a fcözibenső termékként kapott /l2' 5 <N»-3-alkoxi-7alfa-metil-17bétajhidroxi-sztero'idot vagy az ennek hidrolízise után kapott zJ5 < 10 >-3-keto-7alfa^metil-17béta-Jndroxi-vegyületet oxidáljuk és azután vetjük alá a szokásos módon 17-alkilezési reakciónak, majd kívánt esetben az így kapott 17-hidroxi-17alfa-alkn-vegyületet észterezzük. A 17-hidroxil-csoport oxidálását az ismert módszerekkel, pl. Oppenauer módszere szerint vagy kromtrioxiddal folytatjuk le. A n^helyzetben való alkilezés oly módon történhet, hogy a megfelélő vegyület 17-keto-csoportjára valamely telített vagy telítetlen szénhidrogén fémszármazékát addicionáljuk. E fémszármazék pl. • Grignard-végyület, mint a megfelelő szénhidrogén magnéziumbromidja vagy valamely alkillitium^vegyület lehet. Az alkilezésnek egy különleges, 17-hidroxi-17-^alkinil-vegyületek előállítására szolgáló kiviteli módja értelmében oly módon járunk el, hogy a 17-keto-szteroidot valamely alkálifém vagy alkálifémvegyület, mint alkálifémamid vagy alkálialkoholát jelenlétében egy hármaskötésű telítetlen szénhidrogénnel reagáltatjuk, vagy pedig valamely hármaskötésű telítetlen szénhidrogén fémvegyületét, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémvegyületét addícionáltatjuk a kiándulóanyag 17-keto-csoportjiára. A végtermék 17-helyzetében adott esetben jelenlevő szénhidrogéngyök, pl. metil-, etil-, propil-, toutil-, izopropil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil, etinil-, propilnil-, propargil- vagy butinügyök lőhet. A találmány szerinti eljárással előállított szekundér vagy tercier 17-hidroxi-szteroidok kívánt esetben észtereahetök. Észtereziésre. szervetlen savak, mint foszforsav, vagy 1—18 szénatomos telített vagy telítetlen szerves karbonsavak alkalmazhatók. Az észterek előállítása önmagukban ismert módon történhet, a 17-hidroxi-szteroidnak a 4 megfelelő savval vagy e sav anhidridjével vagy halogenidjével való reagáltatása útján. Az észterezésre alkalmazható szerves karbonsavak példáikónt a következők említhetők: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kaprinsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mdrisztinsav, pentadecilsav, oleinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachinsav, behénsav, lignocerinsav, cerotinsav, mentánsav, miricinsav, trimetilecetsajv, dietilecetsav, héxahidrobenzoesav, ciklopentilpropionsav, ciklohexilvajsav, ciklohexilpropionsav, citronellasav, undecilénsav, erukasav, benzoesav, fenilecetsav, fenílpropionsav, fenilvajsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav és borkősav. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes biológiai tulajdonságokat mutatnak. E vegyületek androgen, anaboliás, ösztrogén, gonadjgátló és ovulációgátló hatásukkal tűnnek ki. Gyógyászati célokra ezeket a vegyületeket parenterálisan vagy orálisan, szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szilárd gyógyszerkészítmények, mint tabletták, pilulák vagy drazsék alakjában alkalmazhatjuk; ezeket a készítményeket rendszerint valamely szokásos gyógyszerészeti segédanyag alkalmazásával és -kívánt esetben esetleg további hatóanyagok hozzáadásával készítjük el. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 35 2 g 7alfa-metil-ösztradiol-3-metilétert 60 ml éterben oldunk és az oldatot hozzáadjuk 60 ml cseppfolyós ammóniához. Az elegyhez —60 C° hőmérsékleten 0,66 g lítiumot adunk. . 40 30 perces keverés után az elegyhez lassan hozzácsepegtetünk 20 ml absz. etanolt. Az ammóniát elpárologtatjuk és a maradékot vízbe öntjük. A vizes elegyet metiléndikloriddal extraháljuk, a különválasztott szerves oldó-45 szeres oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot éter és hexán elegyébőj átkristályosítjuk. Az így kapott 7alfa-metil-3-metoxi-50 -17béta-hidroxi-J2 ' 5 < 10 >-ösztradáén fajlagos forgatóképessóge [a]D = +72,7 (kloroformban). 1 g 7alfa^metil-3-metoxi-17béta-Jhidroxi-/l2 ' 5(10) -ösztradién 100 ml metanollal v készített oldatához 1,17 g oxálsav 200 ml desztillált vízzel ké-55 szítétt oldatát adjuk. -Az elegyet 16 C° hőmérsékleten 2 l/ 2 óra hoszrszat keverjük, majd 250 ml desztillált vizet adunk hozzá. A képződött kristálytömeget leszívatással el-60 ' különítjük és vízzel semlegesre mossuk; ily módon /d5 < 10 >-3-keto-7alfa-metil-17foéta-hidroxi-ösztrént kapunk. E vegyület észterezése útján a megfelélő 17--aoetát, 17-kapronát, 17-kaprinát, ill. 17-béta• 65 -fenilpropionát állítható elő. y
