153114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-pikolil-ketonok és gamma-karbinolok előállítására
153114 5 káló szer jelenlétében melegítjük. Redukáló szerként például nátriumborohidrid, tetrametilammóniumiboirohidriid, litiumalumíniumhidrid, vagy fémnátrium alkoholos oldata használható. A redukció hidrogén gázzal is elvégezhető meg-- 5 felelő katalizátor jelenlétében. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint a I. képletű vegyületéket III. képletű alkáli fémvegyületek és IV. képletű aldehidek reakciójával állítjuk elő (mely képletben R je- 10 lentése ugyanaz, mint a I. képlet esetében). A fenti reakciót előnyösen valamely inert oldószerben, például benzolban, dietilétarben, tetrahidrofuránban, stb. végezzük el.' A reakció széles hőmérséklet-tartományban hajtható vég- 15 re; előnyösen viszonylag alacsony, célszerűen 0 C° alatti hőmérsékleten, azonban adott esetben szobahőmérsékleten vagy szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon is dolgozhatunk. A_ reakció végrehajtásához legelőnyösebbnek 20 (—10) — (—60) C°~os hőmérsékletintervallum bizonyult. A találmányunk tárgyát képező eljárással elő^ állított új vegyületek állatokon gátolják, vagy legalább is erősen csökkentik a Tremorin (1,4- 23 -di-pirrolidino-2-butm) beadása által előidézett remegést, mimellett perifériás antikolmergitikus mellékhatások egyáltalán nem, vagy csak minimális mértékben lépnek fel. Ennek megfelelően a vegyületek felhasználhatók a Parkin- 39 son kórra jellemző remegések kezelése során. Az eljárásunkkal előállított új vegyületek ezenkívül megváltoztatják a máj mikrószómájában levő, farmakonokat metabolizáló enzimek aktivitását. A vegyületek többek között' gátolják 35 a hexobarbital keto-hexobarbitallá, az acetanilid p-liidroxi-acetaniliddé, az amfetamin fenilacetonná, és a dilantin annak p-hidroxi-származékává történő enzimatikus oxidációját. A vegyületek hosszabb adagolás esetén stimulál- 40 ják a máj mikrószómájában levő, farmakonokat metabolizáló enzimek aktivitását. Az általunk előállított új vegyületek fenti hatásuk következtében kiválóan alkalmasak a máj mikrószómájában levő, a farmakonok metabolizálását 45 végző enzimrendszerek tanulmányozására, valamint a fenti enzim-rendszerek anyagcsere zavarai esetében fellépő betegségek, mint például fenilketonuria tanulmányozására és kezelésére. Az új vegyületek ezenkívül igen meglepő mó- 50 don antikonvulziv hatással is rendelkeznek s ezért antikonvulziv szerékként is felhasználhatók, A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új, I. képletű vegyületek a gyógyá- 55 szatban önmagukban vagy valamely sójuk formájában, enterális vagy parenterális adagolás céljaira megfelelő, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagokkal keverve használhatók fel. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tej- 60 cukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, mézgát, polialkilénglikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk. A vegyületek szilárd (például tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony formában KI 6 (mint például oldat, szuszpenzió, emulzió) készíthetők ki. A készítményeket kívánt esetben sterilizálhatjuk, illetve segédanyagokkal, mint például konzerváló-, stbilizáló-, töltő- és emulgáló-anyagokkal, pufferekkel, vagy az ozmózisnyomást megváltoztató sókkal egészíthetjük ki. A készítmények további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példák ismertetik, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznák. A példákban szereplő valamennyi hőmérsékleti adat Celsius fokban értendő. 1. példa. 0,5 mól fenil-litiumot tartalmazó 235 ml éter-,-benzoics oldatot 30 perc alatt 48,6 g (0,5 mól) 4-pikolin és 350 ml tetralhidrofurán oldatához adunk. A ^-pikoliUitium oldat előállításánál a fenti adagolást száraz nitrogénatmoszférában végezzük. Az adagolás befejezéséig a reakcióelegyet jeges hűtés segítségével 15^-25 C°-on tartjuk, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A következő példák során pikolil-litium oldatként az ily módon előállított oldatot alkalmazzuk. 2. példa. 0,5 mól y-pikolil-litium oldatához száraz nitrogén atmoszférában, 0,5—1 óra alatt száraz jég-aceton fürdővel (—30) — (—50) C°-ra való hűtés közben 0,2 mól 2-fluor-benzoilklorid és 50—150 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd 100 ml vízzel hidrolizáljuk. A kapott elegyet 3x150 ml 6n sósavval extraháljuk, a savas extraktot 3x150 ml éterrel mossuk, majd 300 ml tömény ammóniumhidroxid és 500 g jég elegyébe öntjük. A reakcióelegy hőmérsékletét további jégmennyiség beadagolásával 0 C° körüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott bázikus elegyet 4 óra múlva leszűrjük, az ily módon nyert gumiszerű narancssárga szilárd anyagot 400 ml vízzel és 1O0 ml metilénklqriddal erős keverés mellett extraháljuk és szűrjük. A metiJénkloridos—vizes szűrletet elválasztj-uk, a szerves bázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban addig pároljuk be, míg 20 g piros, kristályos maradékot kapunk. A maradékot 500 ml forró hexánnal extratoáljuk, majd a hexános oldatból kristályosítjuk. A termék kristályos 4-(2~flour-f enacil^piridin. Háromszori,' hexánból történő átkristályosítás után 831 —85 C°-on olvadó halványsárga prizmákat kapunk. 3. példa. E példa szerint 4-(3T-Jluar-fenacil)-piridint állítunk elő az előző példában ismertetett módszerrel analóg módon, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-,fluor-benzoilklorid helyett 3-fluor-benzoilkloridot alkalmazunk. A kapott savas extraktot — a tömény ammóniumhidroxid oldatba történő keverés után 3
