153066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetofenon-származékok előállítására

153066 A (I) képletű vegyületek, valamint a (IV) képletű közbenső termékek szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikká alakíthatók. Így előállíthatók: például e vegyületek hidrogénhalogenidjei, például ihidrokloridjai, hidrogénbrö- 5 midjai és hidrogénjodidjai, továbbá szulfátjai, foszfátjai, nitrátjai, tartarátjai, citpátjai, szalicilátjai, stb. iE sók közül különösen a hidrogénhalogenidek éspedig elsősorban a hidrokloridok rendelkeznek gyógyászati szempontból előnyös 10 tulaj donságakkal. A sók előállítása szokásos módon, a 'bázis feles mennyiségű savval való reagáltatásával történik. A (I) képletű acetoferion származékok és savakkal képezett sóik központi idegrendszer sti- 15 muláló hatással rendelkeznek, mimellett monoáminoxidáz-gátlás nem lép fel. E vegyületek tehát enyhe depressziós állapotok és kifáradási • jelenségek szimptomatikus kezelésénél alkalmazhatók. A vegyületek különösen a központi 20 idegrendszer indukált depressziójának hatásos és biztos kezelésére alkalmasak. A termékek különösen előnyösen alkalmazhatók endogén de^pressziók kezelésénél, mikor is más peripher-autonomikus hatásokat nem okoznak. A (I) 2S képletű vegyületek egyes reprezentánsai, éspedig különösen azok, melyek képletében Rí jelentése hidrogén vagy halogén, R2 jelentése hidrogén és R3 jelentése hidrogén vagy formilesoport, vércukorcsökkentő hatással is rendelkezi 3

0 nek. Azon (I) képletű vegyületek, és savakkal képezett sóik, melyek képletében Rí és R3 hidrogént, valamint R2

metoxi-csoportot jelent, ödéma-gátló hatásúak. Megemlítendő tovább, hogy azok a (I) képletű acetofenon származékok 35 és savakkal képezett sóik, melyek képletében Rí és R3 jelentése-hidrogén, míg R2 metil-esoportot jelent hipotenzív hatással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek ós savlakkal képezett sóik 40 enterális vagy parentarális alkalmazás céljainak megfelelő, inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal a gyógyászatiban felhasználható készítményekké készíthetők ki. Hordozó anyagként például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, 45 magnéziumtartarát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilémglifcolok, vazelin, stb. használható. A gyógyászati készítményeik kikészítése szilárd (tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (oldatok, szuszpenzió, emulzió) formában; tör- 50 ténihet. A készítmények, kívánt esetben sterili^ zálhatók és/vagy egyéb segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, töltő- vagy emulgeálószereket, továbbá puffereket vagy az ozmózisnyomás megváltozását biztosító sókat is tártai- 55 mázhatnak. A gyógyászati készítmények adott esettben a (I) képletű hatóanyag mellett egyéb, gyógyászatilag hatásos vegyületeket is tartalmazhatnak. Kijárásunk további részleteit a példák tártai- 80 mázzák, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra korlátoznák. A példákban szereplő valamennyi hőmérsékleti adat Celsius fokokban értendő és a megadott olvadáspontok korrigált értékek. • . 65 1. példa. 83 g 2-bróm.-2-fén:il-iaoetod:enont, 60 ml etanolt, 30 g trietilamint és 33 g Niformil^piperazint összekeverünk és két órán keresztül forró vízfürdőn, visszafolyó hűtő mellett' melegítünk. A reiakcióelegyet 250 ml hideg vízibe öntjük, a kiváló olajos anyag 24—48" órán belül lassan megszilárdul. A termék megszilárdulását beoltassál gyorsíthatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, majd a szűrőn vízzel mossuk. A termék 2--(4-formil-'l-ípiperazinil)-acetofenan, o. p.: 100 . C°. Metanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 10(5—108 C°-on olvadó terméket nyerünk. Az ily módon előállított bázis sósavat tartalmazó alkohol hozzáadása útján hidrokloriddá alakítható, melyet etanolból kétszer átkristályosítunk ós xilolos főzéssel szárítunk. A sósavas só olvadáspontja: 231—233 C°. 2. példa. 16,5 g íN-acetil-piperazin-hidrokioridot, 27,5 g 2-bróm-2-fenil-acetófen0nt és 13,9 g káliumkarbonátot 100 ml xilolban 4 órán át refluxálunk. Az elegy lehűlése után kiváló szervetlen sókat leszűrjük, a iszűrletet vízzel mossuk, majd a bázist vízmentes sósavgázzal az amorf hidroklorid formájában kicsapjuk. Az ily módon előállított nyers 2-fenil-2^(4-acetil-l-piperazinil)-aoetofenonhidrakloridot 20 ml 20%-os vizes sósavoldattal 95—'100 G°-on, visszafolyó hűtő alatt 5 órán át melegítjük. A reakcióeiegyet lehűtjük, 3 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és a szabad bázist 75 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatból a termék dihidrokloridját vízmentes sósavgázzal kicsapjuk. Meleg etanollal való kezelés után kristályos, 105 C°-on olvadó 2-fenil-^2-(4-a|

cetil-l-piperazinil)-acetofenon-dihidr-okloridot kapunk. 3. példa. t Az 1. példa szerint előállított nyers 2-fenil-2--(4-formil-l^piperazinil)-aee*ofenolból 494 g-ot 1000 ml 20'%ros vizes sósavoldatban oldunk és az oldatot forró vízfürdőn 4 órán t

áit visszafolyató hűtő mellett melegítjük, Lehűlés után a kiváló kismennyiségű oldhatatlan szennyezést (15 g benzoin) szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióeiegyet vákuumban sűrű sziruppá pároljuk be. A maradékot 500 ;ml etanollal hevítjük, lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, 2800 ml 98%-os etanolból átkristályosítjuk és 45 C°-on súlyállandóságig szárítjuk, Az ily módon előállított 2-fenil-2HpiperazinilHatoetotfenon-dihidroklorid-monohidrát olvadáspontja 195—197 C°. 4. példa. 1 17 g formil-piperazint, 18 g trietilamint és 46 g 2-bróm-4'-metoxi-2^erűl-aretofenont az: 1. példában ismertetett módszer szerint elegyítünk. A reakcióeiegyet 200 ml vízbe öntjük, a kiváló olajos anyagot benzollal extrahárjuk, a benzolos A