153066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetofenon-származékok előállítására

153066 6 atomszámú alku-csoportot tartalmazó, (I) kép-, létű vegyületekből is, például tiahilkloriddal való halogéneziés útján. A (I) képletű vegyületek előallítihatók továbbá (II) képletű ihalogéndezoxibenzoinok és 5 helyettésítetlen piperazin gyengén savas közegben végrehajtott reakciójával is. Ugyanis míg általában a halogéndezoxiíbenzoinok piperazinnal túlnyomórészt 2:i mólarány szerint, mindkét JSHH-csoporton történő helyettesítéssel, 1,4- 10 -bisz-(2-oxo-l,2-diariletil)-piperazinok képződése mellett reagálnak, addig most meglepő módon azt találtuk, hogy a komponensek gyengén savas közegben, célszerűen melegítés köziben 1;1 molarány szierint reagálnak, mimellett a pipe- 15 razjíinak csak az egyik, üSfH-<isoportja lép szubsztituciós reakcióba. A reakció foganatosításakor tetszésszerinti gyenge sav használható, előnyösen azonban kis szénatomszámú alifás karbonsavak, mint ecetsav, vagy propionsav alkiaj- 20 mázhatok. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen 80—150 C°~on végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly.módon, hogy a reakcióelegy refflux-hőmérsókletén dolgozunk. A reakció befejeződése után a reak,- 25 cióelegyet valamely lúgos kémhatású anyaggal, például vizes ammónia oldattal, alkálihiidroxidokka'l, alkálikarbonátokkal meglűgosítjuk, mikor is a termék szabad bázisként kiválik és ebben a formában általában elválasztható és tisz- 30 títható. A találmányunk tárgyát képező eljárás további föganatosítási módja szerint a I. képletű vegyületek oly módon állíthatók élő, hogy (II) képletű halogém-dezioxibenzoinokat dietanol- 35 aminnal (IV) általános képletű 2-aril-2^bisz-(2--hidroxietil)-ammo-acetofenonökká alakítunk (mely képletben Rí és. R2 jelentése a korábban megadott), az ily .módon előállított vegyületek hidroxilcsoportjait halogénre cseréljük, és a ka- 4Q pott 2-aril-2-bisz-(2-halogénetil)Mamino-aoeto(fenonokat ammóniával vagy primer aminokkal a megfelelő (I) képletű vegyületekké alakítjuk.. A (IV) képletű vegyületek előnyös reprezentánsai az Rí és R2 csoportokat' para-helyzetben 4g tartalmazó származékok. A (IV) képletű közbenső termékek és a hidroxi-csoport halogénre való lecserélése után kapott származékok egyaránt új vegyületek. E termékek egyrészt gyógyászati közbenső termékek a -0 (I) képletű piperazinil-aoetofenonok előállításánál, másrészt a (IV) képletű vegyületek, a megfelelő halogén-származékok és e vegyületek salakkal képezett sói antifconvulziv hatásuknál fogva is alkalmazást nyerhetnek a gyógyászat ban. A (II) képletű vegyületek és dietanolamin reakcióját egyszerű módszerrel hajthatjuk végre oly módon, hogy dietanolamin és víz elcgyéhez keverés köziben (H) képletű halogéndezoxi- ß0 benzoinokat adunk. A reakció széles hőmérséklet-tartományban foganatosítható. Előnyösnek bizonyult magasabb" hőmérséklet, célszerűen 90—1O0 C°-on történő melegítés alkalmazása. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet le- 55 55 hűtjük, mikor is a termék a szabad bázis formájában kristályosodik. A bázis savakkal képezett sói szokásos, módszerrel, a megfelelő sav vizes oídatának, például vizes sósav oldat hozzáadásával, majd az elegy keverés mellett való > melegítésévél történik. A keletkezett sók izolálhatok és szerves oldószerrel, például acetonnal moshatók. Az ily módon előállított 2-f!

enil-2--bisz-(2-hidrpxietil)-iamino-acetofenon-hiid;rok|

lorid a hidroxicsoportok halogénre való lecserélése által a megfelelő 2-fenil-2J

bisz-{2-(halogénetil)-amino-aoetofenon sóvá alakítható. A hidroxi-csoportok önmagukban ismert módon, például hidrogénhalogenidekkel, foszforhalogenidekkel vagy tionilkloriddal cserélhetők le halogénre. Eljárásunk előnyös föganatosítási módja szerint a 2-fenil-2-biszH(2-nidroxietil

l)-amino-acetoifenon fenti átalakítását tionilkloriddal, katalizátor jelenlétében végezzük el. EJőnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót inert szerves oldószerben, például kloroformban hajtjuk, végre és katalizátorként dimetilformamidot alkalmazunk. A reakció előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen az elegy refluxálási hőmérsékletén foganatosítható. A reakció lezajlásja után ja termék vizes extrakcióval izolálható. Az ily módon előállított 2-a:riI-2-bisz-(2-klór-etil)~ -aminoaoetofenonok önmagukban ismert módszerrel ammóniával vagy primer aminokkal, például alkilamjnokkal, vagy hidroxilaminnal a megfelelő 2-íenil-2--piperazinil-aceitofenonná alakíthatók. E reakciót előnyösen' autókláyban, 130—150 C°-os hőmérsékleten, inert szerves oldószer, például alifás alkoholok jelenlétében hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a végterméket szerves oldószeres, például benzolos extrakcióval nyerhetjük ki. Ä kapott bázis savakkal képezett sói, például a hidroklorid formájában kristályosítható. A fent ismertetett módszerrel előállított, az R3 szuhsztituehs helyén 'hidrogént tartalmazó (I) képletű 2Hfenill-2-piperazinil-aoetotfenonok piperazin gyűrűjének 4-es, helyzetébe az R3 értel' mezési körénél felsorolt csoportok vihetők be. E szubsztituciós reakciók önmagukban ismert módon végezhetők el. Eljárhatunk például oly módon, hogy a piperazingyök 4-es helyzetében levő hidrogén atomot, alkilező szer segítségével ailkil-csoportra cseréljük. Alkilező szerként alkillhalogenidek, alkiíbenzolszulfonátok, dialkilszulf átok, stb. alkalmazhatók. Abban „az esetben, amikor az alkil-csoport 2 vagy több szénatomot tartalmaz, az alkilezést előnyösen formaldehid és valamely szerves sav elegyével foganatosíthatjuk. Az R3 = metil-csóport kialakítása előnyösen formaldehid és hangyasav elegyével történik. Az ily módon bevitt alkil-csoportok további, hidroxi-csoporttal történő (helyettesítésével R3 = hidiroxiálkil-csoportöt tairtalmazó (I)* képletű vegyületek állíthatók elő. A hidroxicsoport bevitelét az álkil-csoportot tairtalmazó vegyület és etilénoxid, vagy klóretanol reakciójával végezhetjük el. A nidroxialkil-csoportban levő hidroxi-csoport a továbbiakban önmagában ismert módon halogénatomra cserélhető. 3