153065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptatrién vegyületek előállítására
153065 6 egy más foganatosítási módjához szükséges (3) képletű kiindulási vegyületeket pl. a (4) képletű ketonokból állíthatjuk elő. Fémacidos, különösen rézdanidos kezeléssel a 104iélyzetű halogén-szuíbsztituenst ciano-csoporttal helyettesít- 5 jük. A cíano-csoport elszappanosítása és a keletkezett szabad karbonsavnak vagy valamely funkcionális származékának aminnel való reagáltatása után a 10-karbamoil-dibenzo[a,d]ciklohepta[l,4,6]trienon-(5)-vegyületeket kapjuk meg, 10 amelyek a (6) képletű alkálífémvegyületekkel reagáltatva, majd hidrolizálva és hidrogénezve a d) alatti feltételek mellett a (3) képletű vegyületekiké alakíthatók át. Az előbbiekben tárgyalt lehetőségek a kiin- 15 dulási anyagok ^előállítására nem adnak átfogó képet a rendelkezésre álló előállítási eljárásokról és lehetséges e vegyületeket további, önmagában ismert módszerekkel is előállítani. -A (2) képlet szerinti vegyületekét közvetlenül, 20 szabad sav alakban vagy funkcionális származék alakjában hozhatjuk az ammóniával vagy szubsztituált aminakkal reakcióba. Szabad sav esetén a reakciót célszerűen kondenzálőszer, pl. N,N'-diszubsztituált karbodiimid jelenlétében 25 hajthatjuk végre. Reakcióképes savszármazékok pl. e savak kis szénatomszámú alkileszterei, halogenidjei, nitriljei vagy anhidridjei. Nitrilek használata esetén pl. a nitrilnek aminmagnéziumhalogeniddél közömbös oldószerben, pl. 30 éterben vagy tetrahidrofuránban végrehajtott kezelésével amidin-származékokíhoz juthatunk. Bázisos komponensként előnyösen ammóniát; kis szénatomszámú alkilarnimt, pl. metilamint; különösen kis szénatomszámú dialkilamint, pl. 35 dimetillaniint; vagy heterociklusos amint, pl. piperidint, morfolint, szubsztituált piperazinit stb. használunk. Ha a szabad savból pl. melegítés közben végr zett tionilkloridois kezeléssel kapott savkloridot 40 használjuk, az amidálást célszerűen' alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Az önmagában ismert módon kapott észtereket előnyösen magasabb hőmérsékleten, adott esetben magasabb nyomáson reagáltatjuk a kívánt aminnai. 45 A (3) képletű vegyületekből a vizet előnyösen alkoholos sósavval végzett melegítéssel hasíthatjuk le. De a vízlehasítás lehetséges a szokásos egyéb szerekkel is, mint amilyenek pl. foszforoxiklorid, p^toluolszuKcMorid, kénsav, 50 cinktorid, kláiiumhidrogsnszulfát stb. közömbös szerves oldószerekben, mint pl. kloroformban vagy metilénjtloridban. A B szubsztituenséket az amidálással, illetve 55 vízlehasítással kapott termékben pl. az alábbiak . szerint módosíthatjuk. Az (1) képletű vegyületeket, melyekben B halogénatom, fémalkaholáttal vagy fémmerkaptánnal reagáltathatjuk, célszerűen a használt alkohölátnák megfelelő al- 60 kohol feleslegében. A fémvegyületet közömbös oldószerben szuszpendálva is hozzáadhatjuk. Ha az (1) képletű karbonsavaanidokat foszforkén vegyülettel, pl. ifoszforpentaszulfiddal, előnyösen semleges, száraz oldó- vagy hígítószer- 65 ben melegen reagáltatjuk, a mégfelelő tiosavamidokihoz jutunk. Az (1) képlet szerinti vegyületek különböző izomerek lehetnek. Á kapott izomer keverékeket önmagában ismert módon, pl. az egyes izomérek vagy ezek származékainak különféle oldékonysága alapján frakcionált kristályosítással a icisz-transz-antipódtíkra bonthatjuk szét. A geometriai antipódokra való szétválasztást már a kiindulási anyagoknál is elvégezhetjük, amikor is a találmány szerinti reakció közvetlenül tiszta izomereket szolgáltat. , A találmány szerinti eljárás termékei új vegyületek., amelyek az idegrendszerre előre nem látható többféle hatást fejtenek ki. Különösen megemlíthető a kitűnő antidepresszív hatásosság, amely pl. a 228.775 és a 234.659 sz. osztrák szabadalmi leírásokból ismeretessé vált, azonos gyűrű-vázú „vegyületékével hasonlítható össze. Ezek az ismert vegyületek a találmány szerinti eljárás termékeitől alapvetően abban különböznek, hogy a 10-helyzetbén nem szubsztituáltak és az 5-helyzetű oldallánc bázison szubsztituált. Ez ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti eljárás' termékei meglepő módon lényegesen kisebb amtikolinergikus mellékhatásokat váltanak ki, miáltal értékes módón gazdagítják •gyógyszerkincsünket. Az eljárás termékeit_ gyógyszerekként, pl. gyógyászati készítmények .alakjában használhatjuk fel, amelyek e vegyületeket vagy sóikat az enterrális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozóval, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztea-Háttal, talkummal, növényi olajokkal, -gumival, polialkilénglifcolókíkal, vazelinnal stb. keverékben, tartalmazza. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, . drazsé, szuppozitória, kapszula alakúak vagy ifolyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziők vagy, emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szeréket, az ozmőzisnyomás szabályozására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. További gyógyászatilag értékes anyagókat is tartalmaihatnak. * \ . • • \ 1. példa. 100 ml száraz benzolban oldott 10 g dimetilaminhoz 16,2 g 5-(3'-metoxi-propilidén)-dibenzo [a,d']-aikloheptal [l,4,i6]trién-il0'-karbonsavklorid50 ml száraz benzollal készített oldatát kavarás közben hozzácsepegtetjük. A hőmérsékletet hideg vízfürdővel 20^25 C° hőmérsékleten tartjuk. További 30 percig 20 C°-on kavarunk, az elegyet 30 percig visszafolyatás közben főzzük és a benzolt és felesleges amint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzolban felvesszük, az oldatot vízzel, hígított sósavval, vízzel, nátriumkarbonát-oldattal és újra vízzel mossuk, megszárítjuk és foepároljuk. Az 5-i (3'metoxi-prDpilidén)-dibenzo[a,d]ciklohepta [1 ^jOJtrién-lOt-karbansavdimetilamid magas for-3
