153064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYT HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. II. 11. (HO—856) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1964. II. 11. Közzététel napja: 1966. II. 22. Megjelent: 1966. X. 15. 153064 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d Deci mái osztályozás: Feltalálók: Archer Giles A. vegyész, Essex Fells, Fryer Rodney Ian vegyész, West Orange, Reeder Earl vegyész, Nútley és Sternbach Leo Henryk vegyész, Upper Montclair, ' Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft cég, Basel, Svájc Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására l A találmány eljárás 7-klór-l-(3-dimétilamÍ!no-propil)-5-(2rJfluorfienií)-l,3-diihidro-2,

H-l,4-benzodáazep'in-2-ondk és ezek savaddiciós sóinak az előállítására. E vegyület és gyógyászaitilag használható savaddiciós sói görcsellenes, csilla- 5 pító, izomernyesztő, vérnyomáscsökkentő és depresszióellenek hatásosságot "mutatnak. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy 7-klór-5-(2-fluorfenil)-l,3-dihidro-2iH-l,4-benzodiazepin-2-ont 3-dimetil^ammo-propilhalogenid- 10 del reaíkoióba hozunk vagy ezt a benzodiazepint 3-Jhalogén-propilhalogeniddel reakcióba hozzuk és a kapott 7-klór-l-(3-halogén-propil)-5-(2--fluorfenil)-l1,3-dihidro-2iH-1^4-ibenzodiazepün-2-) -ont dinietilaminnal kezeljük és a kapott ter- 15 méket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. A halogének közül a reaktánsokban a bróm, klór és. jód részesül előnyben. Ha dihalogenidet használunk, az egyik halogénatom előnyösen 20 klór és a másik bróm. . A benzodiazepin kiindulási anyag 1-helyzetű szubsztituálását előnyösen 1-nátriumszármazékán át hajtjuk végre. Az 1-mátriumszármazékká alakítást pl. nátniummetoxiddal, nátriumhidrid- 25 del vagy hasonlókkal érhetjük el. A benzodiazepin kiindulási anyag és a kívánt 1-helyzetű szubsztituenst bevezető reagens közötti reakciót, továbbá a dimetilaminnal végzett reakciót közömbös szerves oldószerben, egy vagy 30 több oldószerkomponens elegy ében hajtjuk végre, mint amilyenek aoeton, metiletilketon, metanol, etanol, dimetilformamid, 'benzol, N-metilpirrolidon és hasomlók. A hőmérsékletek és nyomások közömbösek, a reakciót közönséges hőmérsékletem és közönséges nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy magasabb nyomáson hajthatjuk végre. A dknetilaminos reakció előnyösen alkáliíbalogenid mint nátriumjodid jelenlétében játszódik le. A találmány szerinti reakció végtermékei szervetlen és szerves savakkal, minit amilyenek sósav, brómmidrogén, kénsav,' foszforsav, salétromsav, borfcősav, szalicilsav, toluolszulíonsav, 'aszkorbinsav, maleimsav, borostyánkősav, hangyasav, ecetsav és hasomlók, savaddiciós sókat adnak. A találmány szerinti eljárás termékeit gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel, melyek azokat vagy sóikat az enterális, perkutan vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, araibmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokfcal, vazelinokkal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriák, kapszulák; félfolyékonyak, pl. kenőcsök; vagy folyékonyak, pl. olda-153064