153064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 153064 4 tok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket -tar- 5 talmazhatnák. Ezenkívül még egyéb gyógyásza-, tilag értékes anyagoklat is tartalmazhatnak. Példa. Nátriummetoxid metanolos oldatát (0,00407 mol/ml-t tartalmazó oldatból. 101,5 ml-t azaz 0,410 mól NaOCHs-at) 100 g (0,346 mól) 7-kló:r-5-(2-fluorf enü)-l ,3-dihidro-2'H-l ,4-benzodiazepin-2-on 200 ml <N,iN-dimeti]formamiddal készí- 15 tett, kavart oldatához hozzáadunk. A reakcióelegyeit 30 percig 10 C°-ön kavarjuk, majd 10 perc lefolyása alatt 106 g (0,865 mól) y-dimetilaminopropilklorid 200 ml toluollal készített oldatát hozzáadjuk. 20 A reakciőelqgyet kavarjuk és 70 C°-ra melegítjük és 3 l"/2 óra hosszat 70—75 C°-on tartjuk. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 400 ml éter és 400 ml víz között eloszlatjuk. A rétegeket el- 25 választjuk egymástól és a vizes réteget 200 ml éterrel extraiháljuk. Az egyesített éteres rétegeket 400 ml vízhez adjuk. Rázás köziben addig adunk hozzá 3n sósavat, amíg a pH 5-re nem emelkedik. Ezt követőien a rétegéket elválaszt- 80 jük és a vizes réteget kétszer legyenként 100 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres rétegeket hígított ammóniával és vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és 'bepároljuk. A savanyú vizes réteget 20%-ós nátriumkar- 35 bonát oldattal megUúgosítjuk és kétszer egyenként 200 ml éterrel extraiháljuk. Az egyesített •éteres rétegéket vízzel ós telített konyhasó oldattal mossuk és vízmentes nátiiumszulfátón megszárítjuk. Szűrünk és az elegyet olajjá be- 40 pároljuk. Az olajat 1150 ml etanolban feloldjuk. Kb. 15 percig sósavat vezetünk az oldatba,-majd a reakcióterméket 500 ml éter hozzáadásával, 1 órás hűtéssel kristályosítjuk. Szűrés után 100 ml metanolban való oldással 500 ml éter hozzáadá- 45 sával és hűtéssel átkristályosítjük a terméket. A 7-kló:r-l-(3-dimeti]a;minopropil) -5- (2-fluof fenil) --1,3-dihidro^2iH-il ,4-benzodíazepin-2-on-dihMroklorid három átkristályosítás után világossárga prizmák alakjában válik ki, melyek olvadáspontja, zárt csőben, bomlás közben, 200-—213 C°. Szabadalmi igénypoiitok: 1. Eljárás 7-klór-l-(3-dimetilamino-propil)-5--(2-£Luorfenil)-l,3-dihidro-2H^l,4H, benzodia2epin--2-on és savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-klór-5-(2-fluorfenil)^l,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin~2-ont 3-dimietilamino-propilhalogeniddel reakcióiba hozunk vagy ezt a benzodiazepint 3-halogénpropilhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott 7-Hór-l-,(3-halogén-propil) -5-(2-fluo!rf enil)-l, 3-dihidro-2ÍH-l ,4-ibenzodiazepin-2-ont dimetilaminnal kezeljük és a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás föganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a benzodiazepin kiindulási terméket 1-nátriumszármazéka alakjában használjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a halogénatomok a reaktánsokban bróm, klór vagy jód. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás f oganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 3-<dimetilammo-propilkloridot használunk. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy lnbróm-3--klór-propánt használunk. 6. Az 1—5. igénypont bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése görcsoldó, csillapító, nyugtató, izomernyesztő, vérnyomáscsökkentő és depresszióellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 7--klór-l-ÍS-dimetiliamino-propilJ-S-ffluorfenil)-!^-dihidro-2iH-l,4-benzodíazepin-2-ont vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját, mint hatóanyagot, gyógyászati adagolásra alkalmas, nem mérgező, közömbös, önmagában ilyen készítményekben szokásos szilárd és folyékony hordozókkal és/vagy excipiensekkel összekeverjük. 4. kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6608561. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. ?
