153060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzotiazepin-származékok előállítására
153060 10 aránt hidrogén, önmagában ismert módon, kénsav jelenlétében salétromsavval kezeljük. Azok a (4), (17) és (19) képletű vegyületek, melyekben R3 vagy R 4 hidrogén, halogénező szerrel, pl. tionilhalogeniddel, mint tionilkloriddal vagy szulfurilkloiriddal kezelhetne, amikoris a (24) általános képletű megfelelő vegyülethez jutunk, hol R, R1; R 2 , RÍ és R 5 jelentése a fentiek szerinti. Az (1) képlet szerinti vegyületek általában bázisos természetűek és a bázisos csoport szervetlen vagy szerves savakkal saviaddíciós sókká alakítható. A sóképzésre alkalmas savak közül megemlítjük az ásványi savakat, mint amilyenek pl. a híalogénhidrogének, mint sósav, bróm" hidrogén, és hasonlók, salétromsav, kénsav, foszforsav stb. és szerves savakat, mint amilyenek pl. a hangyasav, ecetsav, metánszulfonsav, p-toluolszulforasav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, maleinsav és hasonlók. Az (1) képlet szerinti vegyületek, mint izomernyesztő (relaxáns) és görcsoldó szerek hasznosak. A (7) képletű vegyületek ezenfelül étvágycsökkentő hatásúak, mimellet közti termékek a (4) képletű vegyületek előállítására. A (23) képletű vegyületek görcsellenes hatásúak. A találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületeket hatóanyagként használhatjuk gyógyászati készítményekben, melyek e vegyületeket vagy sóikat a\ gyógyászati szempontból megfelelő, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozókkal együttesen tartalmazzák. E, készítmények előállítására oly anyagokat kell választanunk, amelyek a vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumik, polialkilénglikolok, petrolátkoesonyá vagy más ismert hordozók gyógyszerek előállítására. A gyógyászati készítmények szilárdak, 'pl. tabletta, drazsé, szuppozitória vagy kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. Kívánt esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket, ezenkívül egyéb gyógyászatilag hasznos anyagot is tartalmazhatnak. Az .alábbi példák a találmány tárgyát szemléltetik, anélkül, hogy ezt azokra korlátoznák. -benzoldiazónium-fluorborát csapódik ki. A terméket szűréssel elkülönítjük és kevés vízzel mossuk. 5 2. példa: . -• Az 1. példában leírt eljárással kapott fluorborátot 5 perc lefolyása alatt 240 g (1,5 mól) kálium etilxantogenát 1,5 liter 75 C°r-os vízzel 10 készített oldatához adjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 15 percig kavarjuk, lehűtjük és éterrel extraíháljuk. Az éteres kivonatot nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, ámikor-15 is maradékként az etilxantogénsav 2-benzoil-4--klórfenil^észterét kapjuk. 3. példa: 20 A 2. példában leírt eljárással kapott, maradékot 240 g káliumhidroxid 600 ml vízzel és 600 ml etanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet kaviárjuk és 15 percig visszafolyatás köziben melegítjük, mialatt óvatosan 25 hozzáadunk 35 g cinkport. Ezután 1 liter vizet adunk hozzá, az elegyet szűrési segédanyagon át szűrjük és 500 ml vízzel mossuk. A tiofenolt és 5-klór-2-merkapto-benzofe.nont tartalmazó szürletet ezután közönséges hőmérsékletre hűt-30 jük és 204 g brómetilamin-hidrobromid 350 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 perces kavarás után metilénkloriddal extraháljuk, a szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A szürletet metano-35 los sósavval megsavanyítjuk és vákuumban besűrítjük. A 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-l,4^benzotiazepinből és 5-klór-2-(2-aminoetiltio)benzofenonból álló maradékhoz 1 liter piridint adunk. Az oldatot 1 óra hosszat vissziafolyatás közben 40 melegítjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot metilénklorid és víz elegy ében feloldjuk: A szerves réteget elválasztjuk, megszárítjuk, szűrjük és a szürletet etanolos sósavval megsavanyítjuk, majd kb. 300 ml etanollal hígítjuk. 45 Az oldatot a metilénklorid eltávolítására vákuumban besűrítjük. Szűrés útján 7-klór-2,3-'-diihidr'0"5-ifenil-l,4-benzoti,azepin-hidroklorido| t (olvadáspont kb. 230 C") különítünk el, amit kevés etanollal mosunk. Etanol és éter elegyé-50 bői történő átkristályosítás sárga prizmákat ad, olvadáspont' 233—234 C° (bomlás közben), 1. példa: 4. példa: ' 450 ml 10 C°-rá lefaűtött koncentrált kénsav- 55 hoz 76 g (1 mól) nátriumnitritet adunk lassan, kavarás közben. Az elegyet ezután kb. 80 C°-ra melegítjük, amíg tiszta oldat nem képződik. 30 C°~ra való lehűtés után 232 g (1 mól) 2--amino-5~klórbenzofenont adunk hozzá adagon- 60 ként, miközben a hőmérsékletet 30—40 ,C° között tartjuk. 1 órás kavarás után az oldatot lassan 3 liter jeges vízbe öntjük. Szűrés után 200 g nátriumfluoriborát 300 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, amikoris 2-berrzoil-4-klór- 65 1:25 g rézszulfát 500 ml 90 C°-os vízzel ^ készített oldatát 95 g ,nátriumtio'CÍanát 250 ml vízzel készített oldatával egyesítjük. A kicsapódó réztiocianátot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 500 ml vízben szuszpendáljuk. Ehhez az elegyhez 50 g nátriumtiocianátot és az 1. példában leírt aminobenzofenon V2 móljából előállított 2-benzol-4-klór-benzDldiazónium-fluorborátot adjunk. Az elegyet 24 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. A reakcióterméket tartalmazó szilárd anyagókat szűrés-S
