153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
31 153050 32 21050); nümax (nujolban): 1770 (béta-laktám), 1722, 1700 (COOH), 1682 (—iSCQEh), 1643, 1538 cm"1 (OONH). Elemzési eredmény C2iHigN2 OgS;rra számítva: C: 53,1; H: 3,8; N: 5,9; S: 20,3; Talált: C: 53,4; H: 4,1; N: 6,1,; S: 20,0. Egy második nyeredek (2,337 g) a teljes kitermelést 63,5%-na növelte. 27(b). példa. Ezüst-3-benzoil-tiometil-7-(2'-tienil^aoetamido)-eef-3-em-4-oát előállítása. A savból 2,32 g-ot (4,7 millimól) 135 ml dioxánban kezeltünk 0,2n ezüst-nitrát-oldattal. 110 ml víz hozzáadása után a felhős sárga oldatot keverés közben kb. 50 ml 0,ln nátriumAidroxid-oldattal kezeltük, és így a pJH-értéket 7,0-ra állítottuk be. A barna csapadékot szűréssel elkülönítettük, vízzel alaposan mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 2,54 g ezüstsót kaptunk. Elemzési eredmény C21 HiTÍNjOsSsAg-re számítva: Ag: 18,6%; Talált: Ag: 19,5%. 27(c). példa. Ezüst-3-ben2oil-tiometil-7-(2'-tioenil^eetamido)-cef-3-em~4-oát reagáltatása vizes piridinnel. 0,58 g (1 millimól) ezüst-sót 8 ml piridinben és 8 ml vízben 46 C°-on melegítettünk 17 órán keresztül. A keveréket .25 ml vízzel hígítottuk, kovaföldön szűrtük, majd háromszor mostuk metilén-kloriddal. A vizes . réteget fagyasztva szárítottuk, a barna maradékot pedig 10 ml vízzel kezeltük, leszűrtük, és a . szűredéket ismét fagyasztva szárítottuk. Ilyen módon 0,115 g világosbarna szilárd anyagot kaptunk. Nagyfeszültségű elektroforézis a 7-í(2'-tienil-aeetamído)cefalosporánsav piridin-származékának jelenlétét mutatta.. Ezt az anyagot vízben szuszpendálva átengedtük kb. 10 ml Dowex-1 gyantát (QAc- alakban) tartalmazó ioncserélő oszlopon, és az eluátumokat mindaddig gyűjtöttük, amíg azoknak optikai f orgatóképessége elhanyagolhatóvá nem vált. Az egyesített eluátumokat fagyasztva szárítottuk, és így nyers 3-piridinium-metil~7-(2'• -tienÚ-acetamido)-oef-3-em-4-oátot kaptunk, Elektroforézissel erős foltot kaptunk, amely a piridinium-vegyület tiszta mintája által adott foltnak felelt meg. 0,479 g (1 millimól) .3-benzoil-tiometil-7-(2--tienil-acetamido)-oef-3-em-4--karbonsavnak 8 ml piridinben és 8 ml víziben 16 órán át végzett melegítése 46 C°-on, majd a fenti módon történő feldolgozása után nem észleltük jelét annak, hogy 3-piridinium-metil-7-^(2'-tienil-acetamido)-eef~3-em-4~oát képződött volna. 28. példa. -3-Piridi^um-metil-7-(2'-tienil-aoetamido)-!cef-3-~em-4-oát előállítása 3^benzoál-tiometil-7-(2'-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavból, ezüst-nitrát felhasználásával. 4,275 g (9,0 millimól) 3-benzoil-tiometil-7-(2'-tienil-acetaniido)-cef-3-em-4-karbotnsavat 45 ml piridinben oldottunk, majd 50 C°-on 3,06 g (18 millimól) ezüst-nitrát 45 ml vízzel készített oldatával kezeltük A reakcióelegyet '50 C°-on melegítettük 5 órán át.- Ekkor kivettünk egy aliquot részt, amelyet elektroforézissel és ultraibolya abszorpcióval megvizsgálva, 24% piridinium-vegyület jelenlétét észleltük. A lehűtött oldatot 50 ml vízzel hígítottuk, 50 ml metilén^ • kloriddal extraháltuk, majd szűrtük. A maradékot vízzel mostuk, a szerves éxtraktumot szintén vízzel mostuk, és az egyesített mosóvizeket, valamint a vizes réteget átengedtük egy 100 ml Dowex-1 (OAc~ alakban) gyantát tartalmazó oszlopon. Az éluálást mindaddig folytattuk, amíg alfa értéke +0,025° alá nem csökkent. Az egyesített eluátumok térfogatát 35 C° alatt végzett rotációs bepárlással 50 ml-re csökkentettük. Ezt az oldatot átengedtük egy 40 ml Dowex-1 gyantát (OAc~ alakban) tartalmazó oszlopon. Az eluátumokat fagyasztva szárítottuk. Az így kapott 0,86 g súlyú barna, mézgaszerű anyagot metanollal kezeltük, és így 0,43 g piridinium-vegyületet kaptunk barnás sárga szilárd anyag alakjában; lambdamax (H 2 0): 240 m/t (E\'lm '•' 342) és 255 m/x (E\% cm : 309). További tisztítást ioncserélővel és metanolos kezeléssel végeztünk, aminek eredményeként a piridinium-vegyületet nagyon halvány krémszínű kristályok alakjában, 0,215 g súlyban kaptuk meg; (alfa)o'. + 47,6° (c: 1,04 vízben); lambdamax : |H á O): 240 m/i (Eicm : 358) és lambda;,,/: 253 m/t (E í°em : 329), hányados: 1,09. Az infravörös, valamint a mágneses magrezonancia spektrum megerősítette a termék azonosságát. 29. példa. 3-Piridinium-metil-7-(2'-tienil-aoetamido)-ce, f-3--ern-4-oát előállítása 3-benzail-tiometil-7-(2'-tienil-,áoetamido)-cef-3-em-4-karbonsavból, higany (Il)-klorid felhasználásával. 4,745 g (10 millimól) 3-benzoil-tiometil-7-(2'-tienil-acetamido)-oef-3-em-4-karbonsavat 25 ml piridinben melegítettünk 50 C° hőmérsékletű termosztát-fürdőben, és keverés közben 5,43 g (20 millimól) higanyflil)-klörid 75 ml vízzel készített oldatával kezeltük. 3 óra eltelte után 10 mikroliter mintát vettünk, amelyet elektrofo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
