153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
29 153050 1 tömény sósavat adtunk lassan hozzá, majd a keveréket —5 C°-ra hűtöttük és egy éjjelen át ezen a hőmérsékleten tartottuk. A kristályos anyagot leszűrtük, vízzel mostuk, és egy éjjelen át 40 C°-on vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 4,047 kg (83,5%) 3-ibenzoil-tiornetil-7-(2! tienil-acetamido)-oef-3-em-4~karbonsavat kaptunk; (alfa)o: —131 ° (c: 1 dioxánban); lambdamax : 237^238 m/x és "272—275 m/i (E\% cm : 481, ill. 372); a terméket infravörös spektruma alapján azonosítottuk. /.. (b) N-,(7^2'-.Tieml-aicetamido-cef-3-em-3-il-metil^-piridinium-4-karboxilát előállítása. 23,73 g tiobenzoátot 125 ml piridinben oldottunk, 'és a kapott oldatot 51 C°-ra melegítettük fel. 125 ml rdgany(II)-perklorát-oldatot (amelyet úgy készítettünk, hogy 54,15 g (0,25 mól) sárga merkuri-oxidot 100 ml vízben szuszpendáltunk, majd 55,5 ml (0,52 mól) 1,54 fajsúlyú perklórsavat adtunk a szuszpenzióhoz) adtunk az oldathoz, és az így nyert keveréket 51 C°-on 50 percen át kevertük. Az elegyet 0 C°-ra hűtöttük le, 50 ml tiobenzoesavat adtunk hozzá, majd a keverést 10 per'cen át folytattuk. Az oldatot kovaföldágyon szűrtük, majd extraháltuk 300 ml benzollal, 150 ml Amberlite LA 2 anioncserélő 300 ml benzolban készített oldatával, ezután 50 ml Amberlite LA 2. 100' ml benzollal készített ol. datával és végül 100 ml benzollal. A csapadékot 2x100 mi vízzel mostuk, és a mosóvizeket a ^szerves rétegek kétszeri visszaextrahálására használtuk fel. Az oldatot és a, visszaextralhált részeket egymás után rávittük egy olyan oszlop, tetejére, amelynek belső átmérője 6,5 cm volt, és amely egymás alatt az alábbi rétegeket tartalmazta: 150 ml alumíniumoxidot (l-es aktivitású, Woelm-féle savas); 25 ml 100'—200-as szitafinomságú Zeo-Karb 2i26 SRC 43 (H+) gyanta; 150 ml alumíniumoxidot (l-es aktivitású, Woelm-féle savas); 25 ml Sephadex CM C—25 (közepes) (H+ ) gyanta. Az eluálást vízzel addig végeztük, amíg a kifolyó oldat 1 dm-es csőben 0,08°-os forgatást nem adott. Az így nyert 950, ml oldatot 125 ml 4n salétromsav-oldattal kezeltük, majd 0 C°-ra hűtöttük, és ezen a hőmérséklefen tartottuk 2 órán át. A kristályos csapadékot szűrtük, 25 ml vízzel és 300 ml acetonnal mostuk, majd vákuumban 40 C°-on 3 órán át szárítottuk. Ilyen módon 15,63 g (65,4%) hidro-nitrát sót kaptunk; (alfajo 7-es pH-jú foszfát-puff erben: +42,3° (c: 1,20); laímbdamax: (7^se piH-jú puff erben): 230 mii (E,[%cm : 321) és lambdainf. 255 mft (Ej cm : 294); víztartalom (Karl Fischer módszerével): 2,7%,; higanyirtalom: kisebb 10 ppm-nél. 9,561 g (20 millimól) hidro-nitrát sót 66,0 ml vízben szuszpendáltunk, majd kiráztuk 10,0 ml Amberlite LA 2-nek 60 ml 40—60 C° forráspontú petroléterrel készített oldatával. A vizes réteget egymás után extraháltuk 2 ml Amberlite LA 2-nek 25 ml petroléterrel készített oldatával, 2 ml Amberlite LA 2-nek 25 ml petroléterrel készített oldatával, majd 2x25 ml petrol-5 éterrel. A szerves rétegeket először 20 ml, majd 10 ml vízzel visszaextraháltuk, és az oldatot, variamint az extraktumokat átengedtük egy olyan oszlopon, amely 18 ml Sephadex CM' C—25 (közepes) ioncserélő fölött 18 ml 10©—200-as 7.0 szitafinomságú Dowex-1 gyantát tartalmazott OAc-alakhan. Vízzel való eluálás útján 170 ml oldatot kaptunk, amikor az eluátum forgatása már elhanyagolható volt. Ezt az oldatot fagyasztva szárítottuk, és az így kapott fehér szi-15 lárd anyagot 90 ml száraz metanollal kezeltük, majd 2 órán át 0 C°-on tartottuk. A szilárd anyagot leszűrtűk, 40 ml metanollal mostuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten vákuumban szárítottuk. A kapott piridinium^szár-20 mazék súlya 7,304 g volt (88,0% kitermelés); (alfa)D : +48,1° (c: 1,08 rLjO-ban); lambdawax (H2 0): 239 m/i (Efcm : 383) és lambda ín /: 2g 255 mp. (Ej cm : 352); nedvességtartalom (Kari Fischer módszerével): 0,7%; higany(H)-iontartalom: kisebb 10 ppmr-nél; Loivibond-szín (10%-os oldat, 2 cm-es küvetta): 0,8 Y, 0,2 R. 30 27(a). példa. • , 3-Benzoil-tiometü-7^(2'-tienil-aeetamido)-cef-3--em-4-karbonsav előállítása. 35 4,975 g (12,5 millimól) 7-tienil-aoetamido-iOefalosporánsavat, 1,05 g (12,5 millimól) nátriumhidrogénkarbonátot és 4,0 g (25 millimól) nátrium-tiobenzoátot 125 ml vízben oldottunk. Az 40 oldatot szűrtük, és a szűredéket 18 órán át tartottuk 50 C°-on nitrogén-áramban. A kristályos csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítottuk. Ilyen módon 4,39 g (70,6%) 3-benzsoil~tiometil~7-45 - (2' -tienil-acetamido) -cef-3-em-4-fcarbonsavas nátriumot kaptunk; nümax. (nujolban): 1758 (béta-laktám), 1060 (—.S—OO—), 1648, 1530 (CONH) és 1625 cm-HC02 ~). • • y A nátriumsót 50 ml 50%-os vizes aoetonban 50 szuszpendáltunk, majd 100 ml etil-acetáttal fedtük, miközben 2n sósav-oldatot adtunk hozzá. A keveréket addig ráztuk, amíg majdnem az összes szilárd anyag feloldódott. Az acetont vákuumban lehajtottuk, és a rétegeket elkülöní-55 tettük. A vizes réteget további 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Bepárlás után 4,2 g fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet 180 ml 2:1 arányú aceton— 60 víz elegyből forralással átkristályosítottunk. Ilyen módon 1,6 g (25,8%) 3-benzoil~tiometil-7--(2'-tiehil-aeetamido)-cef-3-em-4-karfoonsavat kaptunk; (arfa)D 26 : —138° (dioxánban); lamfedamí!X (6-os pH-jú foszfát-pufferben):. 238--J239 S5 m-ii (epszilon: 23 500) és 273—274 mp (epszilon: 15
