153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
27 153050 2. táblázat: 28 Felhasznált só Hőmérséklet C° Piridin: víz arány Optimális kitermeléslhezf'szükséges idő perc Optimális kitermelés % HgBr2 Hg(O.COCH3 ), Hg(N03 ) 2 Hg(N03 ) 2 Hg(C104 ) 2 Hg(C104 ) 2 Hg(C104 ) 2 Hg(C104 ) 2 Hg(C104 )2 50 50J50 360 50 50:50 60 50 50=50 15 50 50:50 45 50 50:50 10 35 50:50 75 19 50:50 210 35 25:75 160 35; 100:90 90 25» 50 68 61" 70 75 75 82 42a Megjegyzések: a) A reakcióidő alatt nem értük el az optimális kitermeléseket, azonban a kitermelés — 20 idő görbék ennél a szakasznál vízszintesbe mentek át. b) 1,25 ekvivalens higany(H)-nitrétot használtunk. 25 (Nátrium-tioszulfát helyett ammónium-tioszulfátot is használhatunk.) A reakciót ezen a hőmérsékleten játszattuk le 30 perc alatt, erős keverés közben, nitrogén-atmoszférában; a reak- 30 ció azonban 37 C°-on is lejátszatható '64 óra alatt, vagy 50 C°-on 40 óra alatt. Az oldatot ezután 27 C°-ra lehűtöttük, és 80 ml píridint adtunk hozzá. Keverés közben cseppenként 22 ml mólos (22 millimól) higany(Ef^perklorát ol- 35 datot .adtunk a rendszerhez (4 mólos oldat is használható) olyan módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25 C° fölé. Ehhez az adagolásihoz 7 percre volt szükség. A keveréket további 53 percen át kevertük 25 C°-an. Egyéb reakciók 40 folytán ezt a szakaszt 25 perc alatt játszattuk le 50 C-on. A zöld oldatot kb. 10 C°-ra hűtöttük le jégben, majd 7 percen át hidrogén-szulfiddal kezeltük. A kivált merkuri-szulfidot kovaföld 45 ágyon eltávolítottuk, majd vízzel alaposan mostuk. A szűredéket extraháltuk 100 ml benzolban 40 ml Amberlite LA—1 gyantával, 50 ml benzolban 20 Amberlite LA—1 gyantával és 2x100 ml metilén-kloriddal (az LA betűk folyékony 50 anioncserélő gyantát jelölnek). A szerves extraktumokat 50 ml vízzel visszaextráháltuk. Az egyesített vizes oldatokát forgó bepárlón 30 percen át bepároltuk 30 C°-on, az oldódott szerves oldószerek eltávolítása céljából, majd az oldató- 55 kat olyan oszlopra vittük, amely legfelül 25 ml Woelm-féle savas alumíniumoxidot, alatta 50 ml Dowex-1 gyantát (acetát-alakban) és utóbbi alatt 10 ml ZeonKarb 2126 gyantát (hidrogénalakban) tartalmazott. Az eluálást vízzel addig 60 ''végeztük, amíg a forgatás 1 dm-es esőiben 0,02° • alá nem csökkent. Ezután az egész eluátumot fagyasztva szárítottuk. A maradékot 40 ml vízben oldottuk, majd tömény salétromsav' és víz 1:1 arányú elegyével .(55 kezeltük mindaddig, amíg a pH-értéfc 1,5-re nem süllyedt. A keveréket 1 órán át 0 C°-on tartottuk, majd a nidro-nitrátot leszűrtük és vízzel mostuk. A terméket vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítottuk. Az anyalúgból egy további termék-hányadot nyertünk ki. Kitermelés: 2,12 g (44,5%); lambdain /: 238—240 m/t (EÍ0/ ° m : 320) és lambda max : 255 m/i (E^m : 289); (alfa)D 23 : +40° (pH = 6-os foszfát-puff er: c = 0,98). Ezt a terméket a 23. példában leírt módon is el lehet különíteni. A fenti hidro-nitrátból 1 g-ot szuszpendáltunk 10 ml vízben, és 7,5 n ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása útján a .pH-értéknek 5,0-ra való növelésével oldatba vittük. A keveréket aoetátHciklusú Dowex-1 gyanta IS ml-éből készített oszlopon eluáltuk mindaddig, amíg az eluátum forgatása 1 dm-es csőben 0,02° alá nem csökkent. Az; eluátumot fagyasztva szárítottuk, és a maradékot 20 ml metanolból kicsaptuk. Ilyen módon 0,775 g (90% a hidro-nitrátra számítva) fehér, szilárd anyagot kaptunk; lambdaf -n/ : 240 rmi (E^m : 372) és lambdamax: 255 m/t (EÍ0/ S m c = 0,965), Összhozam: 40%. 341); (alfa)D 23 = +47,5° (víz, 26. példa. (a) 3-Benzöil-tiometil-7-(2'-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása. 4,27 kg nátrium-7-(2'-tienil-aoetamido)-oefalosporanatot, 5,35 1 40 súly/téri.0 /o-os nátrium-tiobenzoát-oldalot, 1,88 kg nátrium-dihidrogén-ortofoszfát-dilhidrátot, 7,27 ml ortofoszforsavat és 27,8 1 vizet együtt melegítettünk 90 C°-on 1 órán át, keverés közben. A réákicióelegy ellenőrzött pH-ja kezdetben 4,5 volt, és ez az érték a reakció befejeződésekor 5,2-re emelkedett. A reakcióelegyet 30 percen át 10 C°-on tartottuk, és ezután leszűrtük a kristályos nátrium-3-(benzoil-tiometil)-7-'(2'-tienil-iacetamido)-oef-3-em-4--öátot. A nyers terméket 125 1 aceton és 125 1 víz elegyében 35 C°-on oldottuk, és keverés közben 3,5 14
