153045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kvaterner granatán-származékok előállítására

153045 (III) képletű szubsztituált benzil-halogeniddel halog — a képletekben,!?, és „Acil" jelentése a fenti —• reagáltatunk. A reakaiót poláros oldószerben," az oldószer forráspontja körüli hőmérsékletien hajtjuk végre. A kapott kvaternér sót a vízoldhatóság fokozására esetlegesen alacsony szénatomszámú alkán-szulfosavas fémsóval, előnyösen, ezüst-alkil-szulfonáttal tovább reagáltatva alkán-szulfosavas sóvá alakítjuk. Ezüstvegyület alkalmazása esetén oldószerként acetonitrilt hasz-15 nálunk. Az így kapott vegyületet önmagában, vagy más gyógyhatású vegyülettel, vagy vegyületekkel együtt, a gyógyszerészetben használatos segédanyagokkal, önmagában ismert módon, terápiásán alkalmazható gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. A találmány szerint előállított új vegyületek egyszerűen és könnyen előáüítihátök, terápiás szempontból lényeges haladást jelentenek az említett vegyületekkel szemben, mert, presszor-hatásuk nem lévén, parenterálisan is adagolhatok, ugyanakkor perorális felszívódásuk *is~ megfelelő. A találmány szerint előállított új vegyületek váratlan hatást és ugyancsak nem várt előnyeit kitűnően illusztrálják pl. a guanethidinnel történő összehasonlító vizsgálatok eredményei : '':•••'•.••. A vizsgált vegyület Vérnyomáscsökkentő adag macskán iv. mg/kg. Presszor hatás macskán . Szívfrekvenciára gyakorolt hatás DL50 egéren iv. mg/kg. 1. példa szerinti ........ vegyület ,....... .. 2. példa szerinti vegyület 3. példa szerinti vegyület 2J5-..-. ........ 0,7' / 2,0 nincs nincs nincs bradycardia bradycardia bradycardia 37,0. 8,3 15,2 guanethidin 10,0 / 50—80 Hgmm 30-^90 sec. időtartamra tachycardia 18,0 A táblázat adatai jól mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen aktívabbak, mint az összehasonlításul szolgáló guanethidin. Terápiás szempontból különösen kedvező, hogy bradycardiát okoznak és nem a magas vérnyomás terápiájának szempontjából nem kedvező tachycardia! A toxicitási viszonyok is kedvezőek, mert pl. az 1. példa szerinti vegyület 4-szer aktívabb, mint a guanethidin, s emellett fele olyan toxikus csupán. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy az eljárást csak a közült példákra korlátoznánk. 1. 7,8 ,g (0,03 mól) 3a-benzoiloxi-granatánt 20 ml acetonban oldottunk és hozzáadtunk 30 ml acetonban oldott 7,9 g 4-ciklöhexil-benzil-bromidot és az egyesített oldatokat vízfürdő hőmérsékletén 4 órán át melegítettük. Rövidesen levált fehér csapadék alakjában a kvaternér /N-(4--ciklöhexil-benzil)-3a-benzoil'oxi-granatánium-bromid. Acetonnal mostuk. Súlya 12,4 g volt, szemben az elméletileg számított 14,7 g-al. Alkoholból átkristályosítva, op.:' 224 C°. Analízis: C29H38BrN02 képlet alapján: 40 45 50 55 €0 65 Számított: 0= 67,97; H =' 7,47; N == 2,73; Dr = 15,60%. Talált: " C *= 67,96; H = 7,18; N = 2,97: Br = 15,62%. 2. ,7,8 g Sa-benzoiloxi-granatánt 30 ml acetonban oldottunk és hozzáadtunk 7,9 g 4-fenoxibenzil-bromidot 30 ml acetonnal hígítva. 3 1/2 órai forralás után a kivált porsterű kvaternér sót szűrtük, acetonnal mostuk. Cúlya 12,8 g volt. (Elméletileg számolt termelés 15,6 g). Etahol-metanol 2:1 arányú keverékéből többször átkristályosítva a kapott N-(4^fenoxi-ibenzil)-3«x-berizoiloxi-gBanatánium-bromid 230—236 C°-on bomlás közben olvadt. Analízis: C2

9H32BrH03 képlet alapján: Számított: C = 66;96; H = 6,17; iN = 2,68; Br = 16,30%. Talált: C = 66,66; H = 6,42; N = 2,47; Br= 15,31%: 3. 20,7 g (0,08 mól) 3a-benzoik>xi-granatánt 80 ml acetonban oldottunk és hozzáadtunk 18 g 4-cikloihexiloxi-benzilkloridiot 20 ml acetonnal hígítva. 10 órai forralás után hűtéssel leválasz-