153018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-hidroxi-xantimek előállítására
3 valamely oxidálószer, mint HNO2, vagy valamely salétromossavas észter, mint izoamilnitrit jelenlétében reagáltatunk. A végbemenő' reakció az (I) reakcióegyenlettel jellemezhető. A reakcióegyenletben szereplő szubsztituensek jelentése fentebbiekkel azonos. " A találmányban leírt 7-lhidroxi-xantinekké való gyűrűzáródás előfeltétele az, hogy a molekulában a 4-amino-esoporthoz alfa-ihelyzetben egy CH2- vagy CH3-csoport legyen. Célszerűen úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelően szuíbsztituált 4-amino-uracilek!et nitrozáljuk pl. alkoholos közegben izoamilnitrittel és az első lépésben képződő 5-nitrozo-származék elkülönítése nélkül a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt a nitrozálási reakciókra jellemző színeződés eltűnéséig folytatjuk. A melegítés időtartama rendszerint 15—60 perc. Ez az eljárásmód különösen jól szemlélteti a fent ismertetett 7-hidroxi-xantinszármazékok egy reakciólépésben való előállítását a megfelelően . szuíbsztituált 4-aminouraeÍlekből a (II) reakcióegyenlet szerint. A reakcióegyenletben szereplő egyes R szubsztituensek jelentése a fentebbiekkel megegyezik. Olyképpen is eljárhatunk azonban, hogy a nitrozoszárniazékokat először elkülönítjük, ezt követően pedig azokat izoamilnitrit jelenlétében, pl. etilalkoholban vagy butilalkoholos közegben hevítjük. Az S-nitrozoszármazékokkal, vizlehasadási reakció kivitelezésére való melegítés közben, részben együttképződő és megfelelő xantinszármazékőkat a főterméktől áltálában átkristályosítás útján különíthetjük el. Lehetséges tisztítási mód az is, hogy pl. a xantin-N-hidroxi-xantin keveréket 1 n NaOH-Ban oldjuk, (XVvel frakción áltan kicsapjuk (xantin), majd HCl-el az N-oxiszármazékokat választjuk le. A találmány szerinti eljárással nyerhető új 7-hidroxi-származékok gyógyszerként nyernek alkalmazást. A kiindulási termékek ismert alábbi módszerekkel egyszerű módon előállíthatók: 1. Az adott esetben 1- és/vagy 3-helyzetben megfelelő módon szubsztituált 4-klóruraeileknek a megfelelő, / H21N—€H2 —R 3 általános képletű aminekkel, mely képletben az R3 jelentése fentebbiekkel egyező, való reagáltatása és azt követő nitrozálás útján (W. Pf leiderer és K. H. Sichündehütte A. 612, 158 (1958). Ehhez a reakcióhoz szükséges 4-klór-uracilek köinnyen hozzáférhetők és részben egy reakciólépésben előállíthatók (G. Strauss, A. 638, 205 (I960). 2. Az 1- és/vagy 3-^helyzetben megfelelően szubsztituált 4-aminouracileknek a megfelelő H2 iN—CH 2 -^R 3 • HO általános képletű aminekkel, mely képletben R3 jelentése fentebbiekkel azonos, való átaminálása és nitrozolása útján (C. W. Whiteihead és 4 J. J. Traverso, J. Am. Chem.Soc, 82, 3971 (1960). A nitrozálási reakciókat a szokásos módszerekkel, így pl. vizes közegben NaiN02/HCl-el, 5 vagy alkoholos közegben izoamilnitrittel végezzük el. Ha az S^nitrozo-származékok elkülönítése nem szükséges,' akkor a nitrozálási reakció kivitelezésére az alkoholos közegben a salétromossav valamely észterével, mint l^arnilnitrit-10 tel végzett reakció a célszerűbb módszer. A szóbanforgó vegyületek szerkezetbizonyítását elemi analízissel, és UV-, UR-spektroszkópiai úton végeztük el, mivel a reakció lefolyása előre nem volt kiszámítható és egyéb reakció le-15 hetőségei is valószínűnek mutatkoztak. A következő példák a találmány szerinti eljárás részleteinek szemléltetésére szolgálnak. 1. példa. > 20 10,5 g (0,05 mól) l,3-dimetil-4-n-butiÍaminouraeilt feloldunk 70 ml alkoholban és 20 ml izoamilnitrit és 5 csepp etilalkofholos sósavoldat hozzáadásával nitrozáljuk. Az 5-nitrozoszárma-25 zék mélyvörös oldatát gőzfürdőn szárazra pároljuk be. A visszamaradó barnásfeher kristálykását tisztítási célból vízből átkristályosítjuk. 6 g l,3-diimetil-7^hidroxi-8^n-propilxantint kapunk, melynek op.-je 153'—155 C°. Az anya-30 lúgból további 2 g termék nyerhető ki, ennek op.-je 220^255 C° és főrészben l,3-dimetil-8-npropilxantinból áll. A termiek .megtisztítását vízből való átkristályosítással végezzük, op. 154—155,5 C°.'Analízis (CKJHMN/JO.J, 238). 35 Elemzési adatok: Számított: C: 50,5 % H: 5,92%, N: 23,6% Talált: C: 50,75% H: 5,95% N: 23,8% 40 A termék tisztaságának megállapítása céljából a kapott anyag főtömegét 80 ml 1 n NaOH-ban oldjuk, szűrjük és a tiszta szűredékbe telítésig szénsavat vezetünk, Azonban nem képződik csapadék, ami arra utal, hogy az esetle-45 ges l,3-dimetil-8-n-propilxantin szennyezéstől a termék mentes. Ha az oldatot sósavval savanyítjuk (kongovörösre), akkor a tiszta végtermék válik le, melynek op.-je 154—íl&4,5 C°. 50 2. példa. Az eljárás az 1. példában leírtakkal megegyezik. A vöíösszínű rtitrozáló oldatot azonban 1 órán keresztül vissziafolyó hűtő alatt melegít-55 jük, miközben a mélyvörösszínű oldat elszintelenedik. Az oldat bepárlása után 8 g nyersterméket kapunk, amely vízből való átkristályosítás után 7 g l,3-dimetil-7-tódroxi-8-propilxantinnek felel meg, olvadáspontja 163—154 C°. 60 3. példa. 10,5 g (0,05 mól) l,3-dimetil-4-izobutilamino-uracilt 70 ml alkoholban oldunk és 20 ml izo-99 amilnitrit és 5 csepp etilalfcoholos sósavoldat 2
