153002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolszármazékok előállítására
3 ' Már most meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az eddig ismeretlen I képletű indolszármazókoknak, különösen az 5-(l-hidroxi-2-izopropilamino-etil)-indoknak nincs meg a A-receptort blokkoló hatása, sőt ellenkezőleg, az adrenergikus ß-v&- 5 ceptorok izgatásával tűnnek ki. Intravénás alkalmazás esetén átmeneti vérnyomáscsökkenést és tachifcardiát okoznak, azaz az izoprenalinnak, a ß-receptorizgatok e tipikus képviselőjének jellegzetes tulaj donságaival rendelkeznek. Akár- 10 csak az izoprenalin, bronöhodilatatorikusan hatnak, és feloldják a különféle módókon (hisztamin, aeetiltoolin, váguszizgatás, anafilaktikus sokk) előidézett bronchoszpazmusokat. Az ízoprerialinhoz képest előnyösen kitűnnek egyrészt 15 tartósabb bronohodilatatorikus és vérnyomáscsökkentő hatásukkal, másrészt gyengébb tadhikardiát kiváltó tulajdonságukkal. Ez a felismerés annyiban váratlan, hogy elvégre leírtak egy olyan ^-receptor-blokkoló cso- 20 portot, amely különféle kondenzált heteroeiklikus gyűrűvázakat (kinolin, benzodioxán, benzodioxolán, benzof urán, kromán, benzimidazol, benzotiazol, fenotiazin iStb.) tartalmazó vegyületekből áll. Mindezek a vegyületek, s éppen 25 úgy az új indőlszármazékiok is, a benzolgyűrűn bázisos oldallánoot hordanak. E közeli szerfcezeti hasonlóság ellenére, és az említett vegyületekkel ellentétben! azonban az új indölszármazékok az adrenergikus ^-receptorizgatók cso- 30 portjába tartoznak.. A vegyületek alkalmasak bármilyen eredetű asztmás megbetegedések kezeléséne, valamint perifériális átvérzési zavarok és egyéb keringési megbetegedések gyógyítására. Felhasználhatók 35 továbbá szülésnél mAtónuscsökfcentőkent is. A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy a megfelelő gyógyszeralakban enterális vagy pareniterális alkalmazásra használhatok. Alkialmas gyógyszeralakok előállítására a ve- 40 gyületeket szervetlen vagy szerves, fartnakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatók például tablettákhoz vagy drazsékhoz: tejcukor,,, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készít- 45 menyekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok ós hasonlók. Ezekén kívül a készítményékhez alkalmas konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszerek, oldásközvetítők, édesítőd és színezőanyagok, aromák, stb. adhatók. 50 Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását magyarázzák, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, valamennyi hőmérsékleti adat Celsius fokokban van megadva, az olvadáspontokat a Tottoli-készü- 55 léken határoztukx meg és ezek korrigáltak. 1. példa: 5-(l-hidroxi-2-izopropilaimána-etil)-ind0l 60 4,4 g litiumalumíniumhidridnek 50 ml tetfahidrofuránnal készült oldatához 7,1 g 5-[2-(N-benzil-N-izopropilamino)-1 acetil]-indolnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepeg- 65 4 tétjük, a keveréket 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a komplexet és a redúkálószer feleslegét lehűlés után metanol és tömény nátriumszulfát-óldat hozzácsepegtetésével elbontjuk, szűrünk, és & maradványt éterrel alaposan kimossuk. A szüredéket éter és borkősavoldat közlött kirázzuk, a- savas vizes fázist híg nátronlúggal meglúgosítjuk, ós a bázikus re^ akcióterméket ktorotfoirmmal rázva kivonjuk. A kloroform elpárologtatása után 5-[l-hidroxi-2--(N-benzil-N-izopinopilamin)-etil] -indol marad vissza 'olajos termék alakjában, amely további tisztítás nélkül alávethető az ezután következő, debenzilezésnek. 6,6 g 5-[l-bidroxi-2-(N~benzil-N-izopropilamino)-etil]-indol oldatát 30 ml metanolban hidrogénnel és 3 g 5%-os, alumínium oxidra felvitt palládiumkatalizátorral rázzuk. 1 mól hidrogén felvétele után, ami 24 órát vesz igénybe, szűrünk, a szüredéket szárazra párologtatjuk, és a maradványt etilaoetátból átkristályosítjuk. Szabálytalan prizmákat kapunk 158—160° olvadásponttal. KeUer-féle színreafcciója: lila, Van Urk-féle színreakciója: bíbor. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 5,8 g 5-klóriacetil-indolt 60 ml N-benzil-izopropilaminnal 3 óra hosszat 100° -on kavarunk, az N-benzil-izopropilamin feleslegét ledesztilláljuk, a maradványt borkősavoldát és éter között^ kirázzuk, a savas vizes fázist híg nátronlúggal meglúgosítjuk, és a bázikus reakciótermióket kloroformmal való kirázással kivonjuk. A kloroform elpárologtatása után 5-[2--(N-benzil-N-izopiropilamin)-acetil]-indol marad vissza nem kristályosodó olaj alakjában, 2. példa: 5-(l-hid:roxi-2-ciklopropilamino-etil)-mdol A 10 g 5-klóracetil-indolból előállított olajszerű 5-(2-ciklopropilaminoHaoetil)-indolt feloldjuk 50 ml vízmentes etanolban, és adagonként 0 és 10° között hozzáadunk 5 jg nátriuimbórhid'ridet. 3 órai állás után szárazra párologtatjuk, a maradványt etilaoetát és víz között kirázzuk, az etí-laicetátos kivonatot magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, az etilacetátot elpárologtatjuk, és a maradványt 50 rész kovasavgélen kloroformmal kromatografáljuk. Az 5-(l-hidroxi-2-ciklopropilamino-etil)-indölt" 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, és etilaoetátból kikristályosítjuk.' Olvadáspontja 127—12'9°.' A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 25 ml cikl'oproipiliamint 0°-ra hűtőnk,' és hozzáadunk 10 g 5-klóracetil-indolt. 3 óra hosszat 0°-on tartjuk, vákuumban szárazra párologtatjuk, és a maradványt etilaoetát és n borkősav között kirázzuk. A borkősavas fázist n nátronlúggal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraiháljuk. A kloroformos kivonatot magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és a kloroformot elpárologtatjuk, mire az anyag olajos termék alakjában visszamarad. 2
