152985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás B6-vitamin kéntartalmú származékának előállítására
gyógyászati felhasználásra alkalmas gyógyszerré. Gyógyszer-vivőanyagokként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra használható szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek 5 reakcióba. Ilyenek pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, tialkum, vazelin, koleszterin stb. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, to- 10 vábbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok használhatók. Enterális alkalmazásra tablettákat vagy drazsékat, helyi alkalmazásra pedig kenőcsöket vagy krémeket is használhatunk; ezek adott esetben sterilizálhatok, eset- 15 leg segédanyagok, mint tartósító, stabilizáló vagy nedvesítő szerek, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sók és/vagy tompítószerek is adhatók az ilyen készítményekhez. A találmány szerinti eljárással előállítható 20 hatóanyagok előnyösen 20 mg és 500 mg közötti adagokban alkalmazhatók gyógyszer-egységenkint. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák 25 szemléltetik: 1. példa. a) 6,3 g 5-aeetoxi-4-acetoximetil-6-metil-piri- 30 dil-(3)-metil-tioszulfátnátriumot 50 ml vízben oldunk és az oldathoz alkoholos jódoldátot csepegtetünk mindaddig, míg az oldat sárgásbarna színű nem marad. A közbenső termékként képződő 3-acetoxi-4-aeetoximetil-3-merkaptoimetil- 35 -6-metil-piridint (I képlet, R, és R2 = CH :! CO) nem különítjük el. A jód feleslegét néhány csepp kénessawal elszíntelenítjük és az oldat pH-értékét 7-re állítjuk be. A leváló csapadékot leszívatjuk. Ily módon 5,1 g bisz-(5-acetoxi-4- 40 -acetoximetil-6-!metil-piridil-(3)-nietil)-diszulfidot (II képlet, Rí és R2 = CH3CO) kapunk, amely 134 C°-on olvad. b) 2 g a) szerint előállított (II) képletű vegyületet (Rt és R2 = CH3CO) 30 ml 2 n vizes 45 sósavoldattal félóra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. Ily módon 1,3 g bisz-fS-'hidroxi^-hidroximietil-e-metil-piridil-(3)-metil]-diszulfidot kapunk, a 133—134 50 C°-on olvadó dihidroklorid-hidrát alakjában. 2. példa. a) 13 g 4',5'-izopropilidén-i 5-hidroxi-4-hidroxi- 55 -metil-3-izotioureidome!tiI-6-metil-piridint (op. 100 C°) 100 ml etanolban oldunk. Az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük és e hőfokon 2,8 g 30%-os vizes hidrogénpero"xid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióéi egyet1 4 napig szobahő- 60 fokon állni hagyjuk. A közbenső termékként képződő 4',5'-izopropilidén-5-hidroxi-4-'hid:roximetil-3-merkaptomietil-6-metil-piridint nem kü-1 lönítjük el. Az alkoholt ezután lepároljuk és a y maradékot . aoetonaal eldörzsöljük. Ily módon 65 o 10,2 g bisz-[4',5'-izopropilidén--5-hidroxi-4-hidroximetil-6-metil-piridil-{3)-metil]-diszulfidot kapunk, amely etanol és víz elegyéből kristályosítva 132 C°-on olvad. b) 4,5 g a) szerint előállított diszulfidot (II képlet, Rí és R2 együtt izopropilidén-csoportot képez) 40 ml n vizes sósavoldatban negyedóra hosszat melegítünk 50—55 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 4,3 g pyrithioxin-dihidrokloridhidrátot kapunk, amely 133—134 C°-on olvad, 3. példa. a) 1,8 g 4',5'~izobutilidén~5-hidroxi-4-hidroxi-metil-3-izotioureidometil-6-metil-piridin-dihidrokloridot (I képlet, amelyben az SH-csoport helyén az —S—C—ÍNH2 csoport áll, Rí és R2 NH együtt izobutilidén-csoportot képez) 10 ml etanolban, 0 C° hőmérsékleten, 0,67 ml 30%-os hidrogénperoxidoldattal reagáltatunk. Az elsődlegesen képződő merkaptovegyületet (I képlet, Rí és R'2 együtt izobutilidén-csoport) nem különítjük el, hanem a reakcióelegyet egyszerűen 4 napig állni hagyjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ily módon 1,1 g hozammal kapjuk a bisz-[4',5'-izobutilidén-5-hidroxi-4-ihidroximetil-6-metil-piridil-(3)-metil]-diszulfidot (II képlet, Rt és R2 együtt izobutilidén-csoport), gyengén sárgás olaj alakjában. b) Iga) szerint kapott bisz-[4',5'-izobutilidén-5-hidroxi-4-,hidroxime: til-'6-metil-piridil-(3)-metil]-diszulfidot 10 ml vizes n sósavoldattal 15 percig melegítünk 65 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot acetonnal eldörzsöljük, így 0,6 g hozammal kapjuk a tiszta pyrithioxin-dihidroklorid-hidrátot, amely 133—'134 C°-on olvad. 4. példa. a) 2,7 g 4',5'-izopropilidén-5-hidroxi-4-hidroxim!etil-'3-.aóeitiltiO'mei til-l 6 i -: metil-piridin-hidrokloridot (I képlet, az SH-csoport helyén az —S— —CO—CiH-j csoport áll, Rí és R2 együtt izopropilidén-csoportot képez) 18 ml vizes 2-n nátrium'hidroxidoldattal oldódásig forralunk (ez kb. 20 percet vesz igénybe). Ezután a reakcióéi egyhez alkoholos jódoldátot adunk mindaddig, míg az oldat sárgára nem színeződik. A közbenső termékként képződő merkaptoszármazékot (I képlet, Rí és R2 izoprapilidén-csoportot képez, a vegyület nátriumsó alakjában van jelen) nem különítjük el. A reakcióelegyet szobahőfokon egy ideig állni hagyjuk, majd lehűtjük és a levált diszulfidot leszívatjuk. Ily módon 2,1 g bisz-[4',5'-izopropilidén-J5-hid:roxi-4-hidroximetil-6-metil^piridil-(3)-metil]-diszulfidot (II képlet, Rí és R2 együtt izopropifidén-csoportot képez) kapunk, amely, 132—133 C°-on olvad. b) Az a) alatti módon kapott diszulfidot a 4
